Critérios de Inclusão:

– Participantes do sexo masculino ou feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado e com diagnóstico de CPNPC (câncer de pulmão não pequeno celular) confirmado histologicamente serão incluídos neste estudo.

CPNPC metastático não escamoso confirmado histologicamente com escore de proporção tumoral de PD-L1 <50%, determinado por laboratório local ou central utilizando anticorpos 22C3.

* Resultados de testes documentados negativos para alterações genômicas acionáveis de EGFR e ALK por teste local;
* Nenhuma alteração genômica acionável conhecida em ROS1, NTRK, RET, HER2 ou MET.
* Nenhuma terapia sistêmica anterior para CPNPC avançado ou metastático. Pacientes que receberam quimioterapia ou imunoterapia para CPNPC localizado ou localmente avançado são elegíveis se a progressão ocorreu pelo menos 6 meses após a última dose de tratamento sistêmico.
* Participantes que apresentam eventos adversos (EAs) devido a terapias antineoplásicas anteriores devem ter se recuperado para ≤Grau 1 ou ao nível de base. Participantes com EAs relacionados a hormônios que estão adequadamente tratados com reposição hormonal ou participantes que tenham neuropatia ≤Grau 2 são elegíveis.
* O participante (ou representante legal aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o ensaio.
* Ter doença mensurável com base no RECIST 1.1, incluindo o seguinte:

Presença de 1 ou mais metastases mensuráveis no sistema nervoso central (SNC) que não receberam tratamento radioterápico anterior, ou presença de 1 ou mais metastases mensuráveis no SNC que receberam tratamento radioterápico anterior, mas que progrediram inequivocamente dentro do campo de radioterapia; Metástase cerebral mensurável é definida como qualquer lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão como ≥ 10mm. Pacientes com lesões metastáticas cerebrais ≥ 5 mm e < 10 mm são considerados como tendo doença mensurável e são autorizados a ser incluídos se a espessura do corte de ressonância magnética for de 1,5 mm ou menos. Presença de 1 ou mais lesões extracranianas mensuráveis; Lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões. – Nenhum sintoma neurológico que exija intervenção imediata e significativa, na opinião do médico assistente. Pacientes com sintomas neurológicos que não exigem intervenção médica significativa são permitidos. Pacientes também podem ser incluídos após o controle dos sintomas neurológicos que exigem intervenção imediata e significativa. Pacientes com sintomas neurológicos controlados com anticonvulsivantes são permitidos. Pacientes com sintomas neurológicos controlados com dexametasona em dose baixa e estável (≤4 mg/dia) são permitidos. * Sem carcinomatose leptomeníngea. * Amostra de tecido tumoral arquivada ou biópsia de tumor recém-obtida[core, incisional ou excisional] foi fornecida. Bloques de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos que lâminas (preferencialmente um mínimo de 20 lâminas). Ter um estado de desempenho do Grupo Cooperativo do Leste (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Expectativa de vida de > 12 semanas.

Tinha um período de lavagem de tratamento adequado antes do Ciclo 1, Dia 1, definido como:

Cirurgia maior: ≥ 3 semanas. Cloroquina/hidroxicloroquina: > 14 dias.

– Participantes que são HBsAg positivos são elegíveis se receberam terapia antiviral para HBV por pelo menos 4 semanas e apresentaram carga viral de HBV indetectável antes da inclusão.

Nota: Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir diretrizes locais para terapia antiviral para HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

– Testes de triagem para Hepatite B não são necessários, a menos que: Histórico conhecido de infecção por HBV. Conforme exigido pela autoridade de saúde local. Participantes com histórico de infecção por HCV são elegíveis se a carga viral de HCV for indetectável na triagem.

– Nota: Os participantes devem ter completado a terapia antiviral curativa há pelo menos 4 semanas antes da inclusão.

Testes de triagem para Hepatite C não são exigidos, a menos que:

Histórico conhecido de infecção por HCV, conforme exigido pela autoridade de saúde local.

– Participantes infectados por HIV devem ter HIV bem controlado sob terapia antirretroviral (ART), definido como: Participantes em ART devem ter contagem de células T CD4+ ≥350 células/mm3 no momento da triagem. Participantes em ART devem ter alcançado e mantido supressão viral definida como nível de RNA do HIV confirmado abaixo de 50 ou o LLOQ (abaixo do limite de detecção) utilizando o ensaio disponível localmente no momento da triagem e por pelo menos 12 semanas antes da triagem.

– É aconselhável que os participantes não tenham tido infecções oportunistas definidoras de AIDS nos últimos 12 meses.

Participantes em ART devem ter estado em um regime estável, sem mudanças nos medicamentos ou modificação da dose, por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo (Dia 1) e concordar em continuar a ART durante todo o estudo. O regime combinado de ART não deve conter medicamentos antirretrovirais que interajam com inibidores/indutores/substratos do CYP3A4.

* Teste de gravidez negativo (sérico) para mulheres em idade fértil.
* Ter função orgânica adequada. Amostras devem ser coletadas dentro de 10 dias anteriores ao início da intervenção do estudo.
* Hematológico: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL; Plaquetas ≥100.000/µL; Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L;
* Renal: Creatinina OU Clearance de creatinina medida ou calculada (GFR também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 x ULN OU ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 x ULN institucional;
* Hepático: Bilirrubina total ≤1,5 xULN OU bilirrubina direta ≤ULN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 x ULN; AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN para participantes com metástases hepáticas).
* Coagulação: Razão internacional normalizada (INR) OU Tempo de protrombina (PT). Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 x ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT ou aPTT estejam dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes;
* ALT (SGPT) = alanina aminotransferase (transaminase pirúvica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferase (transaminase oxaloacética sérica); GFR = taxa de filtração glomerular; ULN = limite superior do normal.

1. Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de glóbulos vermelhos (pRBC) nas últimas 2 semanas.
2. A clearance de creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

Critérios de Exclusão:

* Recebeu terapia sistêmica antineoplásica anterior, incluindo agentes investigacionais, nas 4 semanas anteriores à inclusão.
* Recebeu radioterapia anterior ao cérebro dentro de 2 semanas do início da terapia, ou recebeu radioterapia ao tórax dentro de 4 semanas do início da terapia, ou que tenham toxicidades relacionadas à radiação em andamento que exijam corticosteroides.
* Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas inativadas é permitida.
* Recebeu um agente investigacional ou usou um dispositivo investigacional nas 4 semanas anteriores à administração da intervenção do estudo.
* Possui diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteroidal sistêmica crônica (em doses superiores a 10 mg diárias de equivalente a prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo. O uso de dexametasona ≤ 4 mg/dia (ou outro esteroide em doses equivalentes) é permitido para o tratamento de sintomas neurológicos.
* Tem compressão da medula espinhal.
* Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo: Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >470 msec independentemente do sexo; Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inclusão; Angina pectoris não controlada nos 6 meses anteriores à inclusão; Conhecida LVEF <50% por ECHO ou escaneamento MUGA nos 28 dias anteriores à inclusão; Classe 2 a 4 de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) da New York Heart Association durante a triagem; Hipertensão não controlada dentro de 7 dias antes da inclusão.
* Conhecida malignidade adicional que está em progresso ou exigiu tratamento ativo nos últimos 5 anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que se submeteram a terapia potencialmente curativa não são excluídos. Participantes com câncer de próstata em estágio inicial de baixo risco (T1-T2a, escore de Gleason ≤6 e PSA <10 ng/mL), seja tratado com intenção definitiva ou não tratado em vigilância ativa com doença estável, não são excluídos.
* Tem hipersensibilidade severa (≥Grau 3) a pembrolizumabe e/ou qualquer um de seus excipientes e/ou Dato-DXd, incluindo seus excipientes (por exemplo, polissorbato 80).
* Tem um histórico de ILD/pneumonite não infecciosa, incluindo pneumonite por radiação que exigiu esteroides, apresenta ILD/pneumonite atual, ou tem suspeita de ILD/pneumonite que não pode ser descartada por imagem durante a triagem.
* Comprometimento pulmonar clinicamente severo resultante de doenças pulmonares intercurrentes (incluindo embolia pulmonar dentro de 3 meses da inclusão, asma severa, doença pulmonar obstrutiva crônica dependente de oxigênio severa, doença pulmonar restritiva, derrame pleural) ou doença autoimune com envolvimento pulmonar (isto é, artrite reumatoide, doença de Sjögren, sarcoidose, etc.) com envolvimento pulmonar documentado ou suspeito durante a triagem.
* Doença corneana clinicamente significativa conhecida.
* Conhecida infecção ativa por tuberculose (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos, ou teste de tuberculose de acordo com a prática local).
* Infecção severa dentro de 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1), incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia severa.
* Tratamento com antibióticos orais ou intravenosos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1).
* Não se recuperou adequadamente de cirurgia maior ou tem complicações cirúrgicas em andamento.
* Possui um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de forma que não seja do melhor interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável.
* Possui transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que interfeririam na cooperação com os requisitos do ensaio.
* Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou tornar-se pai nos próximos meses de duração do estudo, começando 3 meses antes do Ciclo 1, Dia 1 e continuando por pelo menos 6 meses para sujeitos do sexo masculino e 7 meses para sujeitos do sexo feminino após a última dose.
* Participantes do sexo feminino devem estar pelo menos 1 ano pós-menopáusicas, ser estéreis cirurgicamente ou usar pelo menos 1 forma altamente eficaz de controle de natalidade (um método de contracepção altamente eficaz é definido como aquele que pode alcançar uma taxa de falha de menos de 1% por ano, quando usado consistentemente e corretamente). Mulheres em idade fértil que são sexualmente ativas com parceiras masculinas não esterilizadas devem concordar em usar pelo menos 1 método altamente eficaz de controle de natalidade. Devem ter estado estáveis em seu método escolhido de controle de natalidade por um mínimo de 3 meses antes do Ciclo 1, Dia 1 e continuar por pelo menos 7 meses após a última dose. Participantes do sexo feminino devem se abster de doação ou recuperação de óvulos para seu próprio uso e de amamentar desde a primeira dose durante todo o estudo e por pelo menos 7 meses após a última dose do medicamento do estudo. Qualquer parceiro masculino não esterilizado de uma mulher em idade fértil deve usar um preservativo masculino além de espermicida (preservativo sozinho em países onde espermicidas não são aprovados) durante todo esse período.
* Participantes do sexo masculino que pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira feminina em idade fértil devem ser estéreis cirurgicamente ou usar um método aceitável de contracepção desde o momento da triagem durante toda a duração total do estudo e do período de lavagem do medicamento (pelo menos 6 meses após a última dose da intervenção do estudo), além de a parceira feminina usar um método contraceptivo altamente eficaz, para prevenir a gravidez em uma parceira. Participantes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma durante esse mesmo período. A preservação de esperma deve ser considerada antes da inclusão. Não se envolver em atividade heterossexual (abstinência sexual) durante a duração do estudo e do período de lavagem do medicamento é uma prática aceitável, se esse for o estilo de vida preferido do participante. Abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método da retirada não são métodos aceitáveis de contracepção.
* Recebeu um transplante de tecido/órgão sólido alogênico.