Critérios de Inclusão:

* Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC) escamoso ou não escamoso.
* Confirmação de que a terapia direcionada ao receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR-), à quinase do linfoma anaplásico (ALK-) ou ao proto-oncogene tirosina-proteína quinase ROS (ROS1-) não está indicada como terapia primária.
* Fornecer tecido tumoral que demonstre a expressão do ligante 1 de morte celular programada (PD-L1) em ≥50% das células tumorais, conforme avaliado por um laboratório central de imuno-histoquímica (IHC).
* Status de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) de 0 a 1 avaliado dentro de 7 dias antes da randomização.
* Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
* Participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) devem ter HIV bem controlado com terapia antirretroviral (TAR).

Critérios de Exclusão:

* Diagnóstico de câncer de pulmão de pequenas células ou, para tumores mistos, presença de elementos de pequenas células.
* Apresenta neuropatia periférica de Grau ≥2.
* Histórico de síndrome de olho seco severo documentado, doença severa da glândula meibomiana e/ou blefarite, ou doença corneana severa que impede/delays a cicatrização corneana.
* Apresenta doença inflamatória intestinal ativa que requer medicação imunossupressora ou histórico claro anterior de doença inflamatória intestinal (ex: doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crônica).
* Apresenta doença cardiovascular ou cerebrovascular significativa e descontrolada nos 6 meses anteriores à intervenção do estudo.
* Recebeu terapia antineoplásica sistêmica anterior para seu NSCLC metastático.
* Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou com um agente direcionado a outro receptor estimulatório ou co-inibitório de células T. Nota: Tratamento anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 no contexto neoadjuvante ou adjuvante para NSCLC ressecável não metastático é permitido, desde que a terapia tenha sido concluída pelo menos 12 meses antes do diagnóstico de NSCLC metastático.
* Recebeu terapia antineoplásica sistêmica anterior, incluindo agentes investigacionais, dentro de 4 semanas antes da randomização.
* Recebeu radioterapia ao pulmão que excede 30 Gy dentro de 6 meses do início da intervenção do estudo.
* Recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo, ou toxicidades relacionadas à radiação que requerem corticosteroides.
* Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Administração de vacinas inativadas é permitida.
* Diagnóstico de imunodeficiência ou recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos.
* Conhecida malignidade adicional que está progredindo ou que requer tratamento ativo nos últimos 3 anos.
* Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
* Conhecida intolerância a sacituzumabe tirumotecano ou pembrolizumabe e/ou qualquer um de seus excipientes; para pembrolizumabe, hipersensibilidade severa (≥ Grau 3) é exclutiva.
* Conhecida hipersensibilidade a sacituzumabe tirumotecano ou outra terapia biológica.
* Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos.
* Histórico de pneumonite/intersticial (não infecciosa) doença pulmonar (ILD) que exigiu esteroides ou tem pneumonite/ILD atual.
* Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
* Co-infecção ativa por vírus da Hepatite B e Hepatite C.
* Participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com histórico de sarcoma de Kaposi e/ou Doença de Castleman Multicêntrica.
* Histórico de transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
* Requer tratamento com um forte inibidor ou indutor do Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo e durante todo o estudo.