A toxicidade do everolimus também pode ser grave, exigindo assistência médica hospitalar. Em um estudo com mais de 100 pacientes latino-americanos liderado por nosso grupo, aproximadamente 20% dos pacientes com tumor neuroendócrino (TNE) tratados com everolimus 10 mg/dia apresentaram infecções graves, como pneumonia, abscessos e pielonefrite, sendo que 7% desenvolveram infecções oportunistas, como toxoplasmose e pneumocistose, necessitando de internações hospitalares.

A justificativa para testar 5 mg/dia vem dos resultados de ensaios clínicos de fase I do everolimus, onde uma dose de 5 mg/dia foi suficiente para inibir a proliferação celular ao bloquear a via mTOR.

Portanto, o everolimus 5 mg/dia parece ter efeitos antitumorais equivalentes a 10 mg/dia, mas é menos tóxico do que 10 mg/dia. Dados retrospectivos de nosso centro também sugerem que 5 mg é semelhante a 10 mg/dia em termos de tempo até a falha do tratamento em pacientes com TNEs avançados (dados não publicados).

Objetivos:

* Avaliar se o everolimus na dose de 5 mg/dia pode ser tão eficaz, mas mais seguro, quanto 10 mg/dia no tratamento de pacientes com TNE avançado.
* Comparar a sobrevida livre de progressão e o tempo até a falha do tratamento entre os grupos do estudo.
* Comparar a resposta radiológica utilizando os critérios RECIST v.1.1.
* Comparar a frequência de toxicidades de grau > 1 utilizando CTCAE v.5.0.
* Avaliar a tolerabilidade medindo a frequência e a intensidade de eventos adversos conforme os critérios da versão 5.0 do CTCAE e a necessidade de interrupção temporária ou permanente do everolimus.

Métodos:

Ensaio clínico randomizado, aberto, de fase II de quase equivalência do everolimus oral 5 mg vs 10 mg oral/dia, continuamente, em pacientes com TNE metastático de Grau 1 ou Grau 2, com progressão tumoral ou intolerância a pelo menos uma linha de tratamento e com progressão da doença radiológica em até 6 meses.

Critérios de elegibilidade:

Inclusão:

* Confirmação histológica de TNE bem diferenciado Grau 1/Grau 2 de sítios primários gastrointestinal, pancreático, pulmonar ou primário desconhecido.
* Doença metastática ou localmente avançada e não ressecável, mensurável por imagem.
* Progressão da doença segundo RECIST 1.1 nos últimos 6 meses avaliada por investigadores locais.
* Pelo menos uma linha anterior de tratamento sistêmico (suspensa por mais de 3 semanas).
* Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
* Boa função orgânica:

* Hemoglobina > 8 g/dL
* Neutrófilos ≥ 1.500/mm³
* Plaquetas > 90.000/mm³
* Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN [limite superior do normal] ou ≤ 5 x ULN para pacientes com metástases hepáticas.
* Bilirrubina ≤ 1,5 x ULN, creatinina < 1,5 mg/dL.

O uso concomitante de análogos da somatostatina é permitido para pacientes com TNE funcionante.

exclusão:

* Doença agressiva que exija terapia citotóxica.
* Condições comórbidas graves/incontroláveis que tornem o participante inadequado para a terapia com everolimus, conforme o julgamento dos investigadores.
* MiNEN.

Procedimentos:

A randomização 1:1 será realizada centralmente pelo software RedCap no AC Camargo Cancer Center, São Paulo, Brasil.

* Grupo 5 mg: os participantes receberão everolimus na dose de 5 mg, por via oral, diariamente, continuamente.
* Grupo 10 mg: os participantes receberão everolimus na dose de 10 mg, por via oral, diariamente, continuamente.

O participante receberá everolimus 5 mg ou 10 mg e deve tomar 1 (um) comprimido, por via oral, uma vez ao dia, após o café da manhã, iniciando dentro de 4 semanas a partir da randomização. Cada 4 semanas de tratamento corresponderão a 1 ciclo de tratamento. Antes de iniciar cada ciclo, os participantes passarão por uma consulta médica para avaliar efeitos indesejáveis, histórico médico, exame físico e verificar os resultados de exames de sangue.

Tomografias computadorizadas (ou ressonância magnética, se aplicável) serão realizadas a cada 3 ciclos para avaliar o efeito antitumoral do tratamento até a progressão. O tratamento durará até a progressão tumoral segundo RECIST 1.1, intolerância/efeitos adversos graves ou retirada de consentimento.

Os participantes serão avaliados clinicamente e por meio de testes laboratoriais a cada 4 semanas até a resolução de quaisquer efeitos adversos do tratamento. Pacientes que receberem pelo menos uma dose de everolimus serão avaliados quanto à ocorrência de toxicidades.

Tamanho da amostra:

N=100 pacientes (50 por grupo)

H0= 50% de sobrevida livre de progressão em 12 meses H1= 42% de sobrevida livre de progressão em 12 meses (valor inferior do IC 95%, com base nos ensaios RADIANT) Erro alfa (unilateral) = 5% Erro beta = 10% Taxa de desistência = 20%