**Inclusão**

1. Fornecer consentimento informado por escrito.
2. ≥18 anos de idade (ou atendeu à definição regulatória do país para idade legal de adulto, o que for maior).
3. Câncer de pulmão não permeável com confirmação patológica, localmente avançado ou metastático.
4. Não ter recebido qualquer tratamento sistêmico anterior para seu câncer de pulmão não escamoso, localmente avançado ou metastático. Tratamento adjuvante/neoadjuvante recebido >6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo é permitido para câncer de pulmão em estágio inicial.

O tratamento prévio com monoterapia usando um TKI de EGFR aprovado (ou seja, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, dacomitinibe ou osimertinibe) como terapia de primeira linha não padrão para o tratamento de doença localmente avançada ou metastática é permitido se todos os seguintes critérios forem atendidos:
1. A duração do tratamento não excedeu 8 semanas;
2. A falta de resposta à doença foi documentada (radiograficamente) por um aumento na carga tumoral (uma cópia do relatório de tomografia computadorizada [TC] mostrando aumento na carga tumoral em relação ao baseline deve ser submetida);
3. Toxicidades associadas foram resolvidas até o baseline; e
4. O TKI de EGFR foi descontinuado pelo menos 2 semanas ou 4 meias-vidas antes da randomização, o que for mais longo.

Terapia anterior com agentes TKI de EGFR direcionados a mutações exon20ins, incluindo amivantamabe, mobocertinibe, sunvozertinibe, furmonertinibe e poziotinibe, não é permitida.
5. Status de mutação EGFR documentado, conforme determinado por testes locais realizados em um laboratório certificado pelo CLIA (EUA) ou acreditado (fora dos EUA), definido como segue:

1. Parte A: mutação EGFR ex20ins ou outra mutação EGFR incomum simples ou composta
2. Parte B: mutação EGFR ex20ins
6. Disponibilidade de tecido tumoral arquivado para submissão, com quantidade mínima suficiente para avaliar o status de mutação EGFR e, quando possível, outros biomarcadores. Pacientes com tecido insuficiente (detalhes fornecidos no manual do laboratório) podem ser elegíveis após discussão com o patrocinador; uma biópsia fresca não será necessária.
7. Pacientes com metástases cerebrais que receberam tratamento local definitivo previamente e têm doença estável do sistema nervoso central (SNC) (definido como sendo neurologicamente estável e fora de corticosteroide por pelo menos 2 semanas antes da inclusão) são elegíveis. Se metástases cerebrais forem diagnosticadas na imagem de triagem, o paciente pode ser reavaliado para elegibilidade após tratamento definitivo.

b. Metástases cerebrais assintomáticas ≤2 cm de tamanho podem ser elegíveis para inclusão, se, na opinião do Investigador, o tratamento definitivo imediato não for indicado.
8. Pelo menos uma lesão mensurável conforme determinado pelo RECIST 1.1 para pacientes que se inscrevem na Parte B. Pacientes que se inscrevem na Parte A podem ser inscritos sem doença mensurável.
9. Status de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
10. Função orgânica adequada, conforme definido pelo valor laboratorial.
11. Esperança de vida de pelo menos 3 meses, conforme avaliado pelo investigador.
12. Mulheres em idade fértil (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes do sexo feminino não são consideradas em idade fértil se forem pós-menopáusicas (sem menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa) ou estéreis permanentemente (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral).
13. Tanto homens quanto mulheres em idade reprodutiva devem concordar em usar controle de natalidade eficaz durante o estudo, antes da primeira dose e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo ou por mais tempo, conforme os requisitos locais.

**Exclusão**

1. Está atualmente recebendo um medicamento investigacional em um ensaio clínico ou participando de qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não compatível cientificamente ou medicamente com este estudo.
2. Tratamento anterior com qualquer um dos seguintes dentro do período de tempo específico especificado:

1. Zipalertinib (TAS6417/CLN-081) a qualquer momento.
2. Radioterapia torácica ≤28 dias, radiação paliativa de doença não torácica ≤14 dias ou radiação paliativa de uma única lesão ≤7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) ≤28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Todos os medicamentos prescritos, medicamentos sem receita, preparações vitamínicas e outros suplementos alimentares ou medicamentos à base de plantas que são indutores ou inibidores CYP3A4 fortes ou moderados dentro de 7 dias antes da primeira dose.
3. Ter qualquer toxicidade não resolvida de grau ≥2 de tratamento anterior contra o câncer no contexto neoadjuvante ou adjuvante, exceto alopecia de grau 2 ou pigmentação da pele. Pacientes com outras toxicidades crônicas, mas estáveis, de grau 2 podem ser permitidos para se inscrever após acordo entre o investigador e o patrocinador.
4. História médica passada de doença pulmonar intersticial, pneumonite relacionada ao tratamento (de qualquer grau) ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
5. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

1. História de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Classe III/IV segundo a Classificação Funcional da New York Heart Association (NYHA).
2. Arritmias cardíacas graves que requerem tratamento.
3. Intervalo QT corrigido em repouso (QTc) >470 mseg calculado usando a fórmula de Fridericia (QTcF).
6. Incapacidade de engolir comprimidos ou ter qualquer doença ou condição que possa afetar significativamente a absorção gastrointestinal (GI) de zipalertinibe (como doença inflamatória intestinal, síndrome de má absorção ou ressecção gastrointestinal anterior).
7. História de outra malignidade primária ≤2 anos antes da data da primeira dose do tratamento do estudo, a menos que pelo menos um dos seguintes critérios sejam atendidos:

1. Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado.
2. Câncer de mama ou colo do útero in situ.
3. Malignidade previamente tratada, se todo o tratamento para essa malignidade foi concluído pelo menos 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, e sem evidência atual de doença.
4. Malignidade concorrente determinada como clinicamente estável e não requerendo tratamento direcionado ao tumor.
8. História conhecida de hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) que está instável ou não controlada com tratamento.
9. História de infecção por COVID-19 dentro de 4 semanas antes da inclusão e/ou apresentar sintomas pulmonares persistentes e clinicamente significativos relacionados à infecção prévia por COVID-19.
10. Distúrbios hemorrágicos ativos.
11. Hipersensibilidade conhecida aos ingredientes do zipalertinibe ou a qualquer medicamento semelhante em estrutura ou classe. A medicamentos que contenham platina (ou seja, cisplatina, carboplatina), pemetrexed ou quaisquer excipientes conhecidos desses medicamentos. b. Contraindicações a medicamentos contendo platina (ou seja, cisplatina, carboplatina) ou pemetrexed de acordo com os rótulos locais correspondentes.
12. História de doença leptomeníngea e compressão da medula espinhal.
13. Incapacidade ou recusa em tomar dexametasona, ácido fólico e/ou suplementação de vitamina B12 durante o tratamento com pemetrexed.
14. Está grávida ou amamentando ou planejando engravidar.
15. O paciente é, na opinião do investigador, incapaz ou não disposto a cumprir os procedimentos do ensaio.