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Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial

Prof Roy S Herbst, MD , Prof Paul Baas, MD, Dong-Wan Kim, MD, Enriqueta Felip, MD, José L Pérez-Gracia, MD, Prof Ji-Youn Han, MD, Julian Molina, MD, Prof Joo-Hang Kim, MD, Catherine Dubos Arvis, MD, Prof Myung-Ju Ahn, MD, Margarita Majem, MD, Mary J Fidler, MD, Gilberto de Castro Jr, MD, Marcelo Garrido, MD, Gregory M Lubiniecki, MD, Yue Shentu, PhD, Ellie Im, MD, Marisa Dolled-Filhart, PhD, Edward B Garon, MD

Análise: Tatianny Paula Araújo1, Bruno Henrique R. de Paula1, Luiz Henrique Araujo1,2
1. Instituto Nacional de Câncer (INCA)
2. Instituto COI de Educação e Pesquisa (ICOI)

Introdução: O pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado, anti-PD1, aprovado pelo FDA para o tratamento de câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) metastático que expressam PD-L1, com progressão de doença após quimioterapia baseada em platina. Essa aprovação se deu com base no estudo de fase I KEYNOTE 01, onde se demonstrou respostas duradouras nestas situações. Na publicação aqui discutida, os autores apresentam os resultados do estudo kEYNOTE 0-10. Esse foi o primeiro estudo de fase 3, randomizado, a comparar o pembrolizumabe (nas doses de 2mg/Kg ou 10 mg/Kg a cada 3 semanas) versus o tratamento padrão com docetaxel em CPNPC PD-L1+ que progrediram após esquema baseado em platina.

Métodos: Foram randomizados 1034 pacientes (1:1:1), sendo alocados 345 pacientes no grupo de pembrolizumabe 2 mg/Kg, 346 no de pembrolizumabe 10 mg/Kg e 343 no grupo de docetaxel. A estratificação dos pacientes foi feita pelo performance status (PS 0 x PS1), região geográfica (Ásia e não Ásia) e expressão do PD-L1 (escore maior ou igual 50% x 1-49%). A maioria dos pacientes eram tabagistas ou ex-tabagistas, com histologia tumoral não escamosa e tinham recebido apenas uma linha de tratamento sistêmico prévio. O tratamento foi continuado por 24 meses ou até progressão de doença, eventos adversos intoleráveis, decisão médica, retirada dos pacientes ou outras razões. Os desfechos primários foram a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão, tanto na população total com escore de proporção tumoral maior ou igual a 1% , quanto em pacientes com escore de proporção tumoral maior ou igual a 50%.

Resultados: Em pacientes com escore de expressão de PD-L1 maior ou igual 50%, a sobrevida global foi significativamente superior nos braços de pembrolizumabe 2 mg/Kg (HR 0.54 [IC 95%, 0.38 -0.77]; p<0.0002) e de pembrolizumabe 10 mg/Kg (HR 0.50 [IC 95%, 0.36 – 0.70]; p<0.0001) em comparação com docetaxel. A sobrevida global mediana foi de 14.9 meses, 17.3 meses e 8,2 meses para pembrolizumabe 2 mg/Kg, 10 mg/Kg e docetaxel, respectivamente. Para população total, a sobrevida global também foi superior nos braços de pembrolizumabe 2mg/Kg (HR 0.71[IC 95% 0.58-0.88]; p<0.0008) e 10 mg/Kg (HR 0.61 [IC 95% 0.49- 0.75]; p< 0.0001). A mediana de sobrevida global foi de 10.4 meses, 12,7 meses e 8,5 meses para pembrolizumabe 2mg/Kg, 10 mg/Kg e docetaxel, respectivamente. A sobrevida livre de progressão foi superior nos brações de pembrolizumabe entre pacientes com expressão de PDL-1 maior ou igual 50%, com medianas de 5 meses no grupo do pembrolizumabe 2 mg/Kg, 5,2 meses no grupo do pembrolizumabe 10 mg/kg e 4,1 meses no grupo do docetaxel. Para população total, não houve diferença estatisticamente significativa de sobrevida livre de progressão. O benefício de pembrolizumabe foi independente da idade das amostras usadas para avaliação da expressão do PD-L1.

Discussão: Os achados do estudo validam pembrolizumabe como uma nova opção de tratamento para pacientes com CPNPC que receberam uma ou mais linhas de tratamento sistêmico e que têm um escore de expressão tumoral mínimo de 1%. A aprovação regulatório nacional deste agente – juntamente à de outros anticorpos contra o eixo PD1/PD-L1 – é esperada com ansiedade por pacientes e oncologistas torácicos. A estratégia de aprovação de pembrolizumabe difere de outros anticorpos da mesma classe pela dependência da positividade da expressão de PD-L1 pela imuno-histoquímica, o que acontece em cerca de dois terços dos casos. Embora exista controvérsias quanto ao uso de PD-L1 isoladamente para definição terapêutica, a busca por novos biomarcadores permanece aberta. O melhor momento e estratégia para a utilização destes agentes também é uma questão sem respostas. Inúmeros ensaios clínicos avaliam a imunoterapia em primeira linha, de forma isolada ou em combinação com quimioterapia e terapia alvo. Um longo e promissor caminho é esperado com a imunoterapia na oncologia torácica.

Referência: Lancet. 2015 Dec 18. pii: S0140-6736(15)01281-7. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01281-7.