Jang Ho Cho, MD1; Sung Hee Lim, MD2; Ho Jung An, MD, PhD3; Ki Hwan Kim, MD4; Keon Uk Park, MD, PhD5; Eun Joo Kang, MD, PhD6; Yoon Hee Choi, MD7; Mi Sun Ahn, MD8; Myung Hee Lee, PhD9; Jong-Mu Sun, MD, PhD1; Se-Hoon Lee, MD, PhD1;
Jin Seok Ahn, MD, PhD1; Keunchil Park, MD, PhD1; and Myung-Ju Ahn, MD, PhD1
J Clin Oncol. 2019 Dec 11

DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.19.00931

Comentado por:

Tercia Reis
Médica Oncologista Clínica do Núcleo de Oncologia da Bahia – Grupo Oncoclínicas
Contato: [email protected]

Em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC), as mutações genéticas do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) mais comumente encontradas são deleções no exon 19 (em 45% dos pacientes com mutações no EGFR) e uma mutação pontual no exon 21 (L858R em 40%). Ambas as mutações resultam na ativação do domínio tirosina quinase e estão associadas à sensibilidade aos TKIs EGFR, como erlotinibe, gefitinibe, afatinibe, osimertinibe e dacomitinibe. Portanto, essas mutações são referidas como mutações sensíveis de EGFR. Outras mutações menos comuns (10%) que também são sensíveis aos TKIs de EGFR incluem inserções do exon 19, p.L861Q, p.G719X e p.S768I. Essas mutações sensíveis de EGFR são encontradas em aproximadamente 10% dos pacientes caucasianos com CPNPC e em até 50% dos asiáticos. A maioria dos pacientes com mutações sensíveis de EGFR são não fumantes ou ex-fumantes leves com histologia de adenocarcinoma.

Aproximadamente 10% dos pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células com mutação no EGFR apresentam mutações incomuns. Neste estudo, foi relatado a primeira evidência da eficácia e segurança do osimertinibe em pacientes com CPNPC portadores de mutações incomuns no EGFR.

Trata-se de um estudo de fase II multicêntrico, de braço único, aberto, na Coréia. Pacientes com CPNPC metastático ou recorrente confirmado histologicamente, portadores de outras mutações no EGFR que não a exclusão do exon 19, mutações L858R e T790M e inserção no exon 20 foram elegíveis para o estudo. O end point primário do estudo era taxa de resposta objetiva que foi avaliado a cada 6 semanas pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. Os desfechos secundários foram sobrevida livre de progressão, sobrevida global, duração da resposta e segurança.

Foram incluídos 37 pacientes, no período entre março de 2016 e outubro de 2017. Todos foram avaliados, exceto um paciente que retirou o consentimento após o início do tratamento. A idade mediana foi de 60 anos e 22 (61%) eram do sexo masculino. Entre os pacientes, 61% receberam osimertinibe como terapia de primeira linha. As mutações identificadas foram G719X (n = 19; 53%), seguidas por L861Q (n = 9; 25%), S768I (n = 8; 22%) e outras (n = 4; 11%).

Este é o primeiro estudo prospectivo que demonstra a eficácia do EGFR TKI de terceira geração osimertinibe no CPNPC de um estudo multicêntrico de fase II em pacientes com mutações incomuns do EGFR, excluindo a inserção do exon 20. A taxa de resposta objetiva foi de 50% (18 de 36 pacientes; IC 95%, 33% a 67%). A sobrevida mediana livre de progressão (SLP) foi de 8,2 meses (IC 95%, 5,9 a 10,5 meses) e a sobrevida global (SG) mediana não foi alcançada.

Essa alta taxa de resposta e SLP longo são clinicamente significativos, uma vez que mutações incomuns do EGFR constituem um grupo heterogêneo de alterações genéticas.

Os dados ainda são insuficientes sobre a eficácia clínica dos TKIs de EGFR para CPNPC com mutações incomuns de EGFR devido à alta heterogeneidade molecular e baixa prevalência. As taxas de resposta aos TKIs do EGFR em pacientes com CPNPC com mutações sensíveis do EGFR (deleções do exon 19 ou L858R) são de aproximadamente 60% a 80%, enquanto os dados disponíveis sobre a eficácia dos TKIs de primeira ou segunda geração em pacientes com CPNPC com mutações incomuns de EGFR são inconsistentes como resultado de análises retrospectivas ou post hoc. No estudo NEJ002, a taxa de resposta e a PFS com gefitinibe foram significativamente menores em pacientes com mutações incomuns do EGFR (G719X ou L861Q) em comparação com aqueles com mutações comuns do EGFR (20% v 76%; 2,2 meses v 11,4 meses). Em contraste, Wu e colaboradores relataram que respostas objetivas ao gefitinibe ou erlotinibe foram observadas em 57,1% dos pacientes com mutações Gly719 ou Leu861, com SLP de 6,0 meses.

Recentemente, Yang e colaboardores relataram uma análise post hoc dos dados de afatinib das populações de estudo LUX-Lung 2, LUX-Lung 3 e LUX-Lung 6 com o afatinib em pacientes com mutações incomuns do EGFR, a taxa de resposta foi de 71% e a SLP foi de 11 meses, exceto naquelas com as mutações de inserção T790M ou exon 20, para as quais a taxa de resposta foi de 9% a 14% e a SLP foi menor que 3 meses. Com base nesses resultados, a indicação de afatinib foi ampliada pela FDA dos EUA para incluir o tratamento de primeira linha de pacientes com CPNPC metastático cujos tumores têm mutações de EGFR não resistentes, incluindo L861Q, G719X e S768I. Esse estudo originalmente focou em pacientes com mutações sensibilizantes ao EGFR e mutações incomuns. Por outro lado, o estudo em análise se concentrou apenas em mutações incomuns. Foi realizada uma análise de subgrupo por tipo de mutação incomum, a mutação no exon 18 G719X foi mais frequente entre as raras, geralmente é reconhecida como uma mutação sensibilizante, com taxa de resposta e taxa de controle da doença comparáveis ​​àquelas com mutações comuns de EGFR.

A duração mediana da resposta foi de 11,2 meses (IC 95%, 7,7 a 14,7 meses). Os eventos adversos de qualquer grau foram erupção cutânea (n = 11; 31%), prurido (n = 9; 25%), diminuição do apetite (n = 9; 25%), diarréia (n = 8; 22%) e dispnéia ( n = 8; 22%), mas todos os eventos adversos foram facilmente manejados.

Existem algumas limitações desse estudo, bem comentadas pelo próprio autor. Primeiro, foram usados testes locais para detectar mutações no EGFR, os métodos de sequenciamento direto ou baseados em reação em cadeia da polimerase podem ter tido limitações para a detecção de mutações no EGFR devido à baixa sensibilidade em comparação com NGS (next- generation sequencing). Segundo, uma vez que o tratamento de primeira linha e outras linhas de terapia foram incluídas, estudos adicionais com grupo mais homogêneo devem ser investigados. Terceiro, devido o número limitado para cada subtipo de mutação incomum do EGFR, é imprescindível novos estudos com número maior de pacientes.

Portanto, este estudo é a primeira investigação prospectiva do osimertinibe em pacientes com CPCNP com mutações incomuns do EGFR. Apesar do pequeno número de pacientes avaliados, o osimertinibe foi associado a uma alta taxa de resposta, com toxicidade manejável e pode ser considerado uma opção de tratamento para pacientes com CPCNP com mutações incomuns do EGFR.