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Validation of a Molecular and Pathological Model for Five-Year Mortality Risk in Patients with Early Stage Lung Adenocarcinoma

O câncer de pulmão é a neoplasia maligna mais comum no mundo e a principal causa de morte relacionada ao câncer entre homens e mulheres. O conhecimento do comportamento desse doença agressiva e prevalente, é imprescindível para que a melhor abordagem terapêutica seja aplicada, alcançando melhores desfechos.

Os resultados de vários estudos e da metanálise Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) consolidaram o conhecimento quanto a importância do tratamento quimioterápico adjuvante baseado em platina para os pacientes com câncer de pulmão estadiamento clinico II e III. Porém, a melhor abordagem terapêutica dos pacientes com estadiamento clinico inicial I, ainda permanece incerta. A metanálise LACE não mostrou benefício no uso de quimioterapia adjuvante para pacientes EC IA e IB. A significativa taxa de mortalidade em cinco anos de pacientes com câncer de pulmão EC I, submetidos a ressecção cirúrgica, levanta questionamentos do possível benefício da quimioterapia adjuvante para alguns pacientes. O grande desafio está na ausência de ferramentas para diferenciarmos os pacientes dentro do mesmo estadiamento clinico inicial que apresentem fatores de pior prognóstico e possam se beneficiar do uso de quimioterapia adjuvante.

O artigo tem como principal objetivo a validação de um escore (cell cycle progression CCP score) que identifique os pacientes de alto risco para morte relacionada ao diagnóstico de adenocarcinoma de pulmão estadiamento inicial (I-II) que foram submetidos a ressecção cirúrgica, avaliando a eficácia da combinação entre escore CCP e o estádio patológico como preditores de mortalidade do câncer de pulmão.

Em 2013, havia sido descrito o desenvolvimento e a validação da assinatura da expressão de RNA baseado nos genes de progressão do ciclo celular (CCP) como preditor de morte no câncer de pulmão. Wistuba II, Behrens C, Lombardi F, et al. Validation of a proliferation-based expression signature as prognostic marker in early stage lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2013; 19: 6261-6271. Estudo que mostrou o escore CCP altamente significativo como fator preditivo independente para mortalidade câncer específica em adenocarcinoma de pulmão.

A proposta após essa validação do escore CCP era a criação de um modelo de avaliação prognóstica que combinasse informações clínicas e moleculares alcançando um fator preditivo superior a qualquer outro fator que apresente uma variável isolada.

Foram avaliadas amostras de ressecção tumoral de 650 pacientes diagnosticados com estádio I e II de adenocarcinoma de pulmão, submetidos a tratamento cirúrgico definitivo sem quimioterapia adjuvante. Dessas amostras foram analisados 31 genes de proliferação em tempo real por reação em cadeia da polimerase quantitativa. A pontuação CCP escore é a média não ponderada dos 31 genes do ciclo celular normalizados pela média de 15 genes de limpeza. O algoritmo para o escore prognóstico foi desenvolvido em uma coorte de formação independente e totalmente definido antes da análise. Os coeficientes para a pontuação CCP e estádio patológico foram determinados a partir de um modelo de riscos proporcionais (PH) de Cox do escore CCP e estágio patológico em três coortes do estudo de validação CCP. O desfecho primário para todas as análises foi a morte por câncer de pulmão no período de 5 anos após a cirurgia.

As contribuições do escore CCP e variáveis clínicas como preditores de desfecho foram avaliadas em modelos univariada e multivariada por regressão (PH) Cox.

Para avaliar a importância do escore prognóstico em relação ao estádio patológico sozinho, um modelo de duas variáveis de escore prognóstico e estádio foi comparado com um modelo com o estádio patológico sozinho. Houve a definição prévia de um limite para a classificação de baixo e alto risco, como o percentil 85 do escore prognóstico em pacientes estádio IA. Esse limite foi escolhido com base na literatura que mostram que cerca de 15% dos pacientes estádio IA morreram de câncer de pulmão no período de 5 anos. Pacientes apresentando pontuação igual ou abaixo do ponto de corte foram classificados como de baixo risco, os pacientes com escore prognóstico acima eram de alto risco.
Testada a hipótese de que a taxa de mortalidade do câncer de pulmão em 5 anos seria significativamente menor no grupo de baixa pontuação prognóstica do que no grupo de alto escore prognóstico.

O objetivo principal do estudo foi a validação do escore CCP como um marcador de prognóstico independente na presença de parâmetros clínico, justificando, assim, a sua combinação com o estádio patológico no escore prognóstico. Nesta análise, o escore CCP foi um fator preditor significativo da mortalidade específica por câncer de pulmão em 5 anos após o ajuste para as variáveis clínicas. O escore CCP foi altamente significativo na análise univariada [HR = 1,79 (IC 95% = 1,42-2,27; p = 1,1 × 10-6)]. Idade (p = 0,0097), sexo (com diminuição da mortalidade para pacientes do sexo feminino; p = 0,0091), estádio patológico (p = 7,7 × 10-9), e tamanho do tumor (p = 1,1 × 10-5) também foram fatores significativos para predizer o risco de morte por câncer. Houve diferença significativa na mortalidade entre os dois grupos de pacientes (p = 0,00092). Na análise multivariada, o escore CCP foi um fator de risco independente para a mortalidade por câncer de pulmão (p = 0,0050), com um HR de 1,46 (IC 95% = 1,12-1,90).

A diferença na sobrevida entre os grupos de pacientes de baixa e alta pontuação do escore CCP foi altamente significativa (p = 3,8 x 10-7). Resultados semelhantes foram obtidos em pacientes em estádio I (N = 540), 60,7% dos pacientes no nível I estavam no grupo de baixo risco, com 5 anos de sobrevida específica para o câncer de 82%, comparado com 39,3% dos pacientes em estágio I de alto risco, a sobrevida em 5 anos foi de 72% (p = 0,0057). Portanto, o estudo mostrou a validação independente de um escore CCP descrito anteriormente para prever a morte de adenocarcinoma estádio precoce. A utilização do escore prognóstico com o estadiamento clínico e pontuação CCP, pode classificar os pacientes em categorias de baixo e alto risco, para permitir uma melhor seleção do tratamento.

Há vários pontos positivos da metodologia deste estudo, incluindo um grande grupo de pacientes com poder estatístico associado, a população homogênea de pacientes EC I e II sem tratamento adjuvante, um escore prognóstico definido previamente, assim como os pontos de corte para categorias de risco. Uma limitação potencial é a exclusão de características patológicas prognósticas conhecidas, como o grau do tumor e diferenciação e a presença de invasão angiolinfática.

O uso desses escores na prática clínica, auxiliando na decisão para a melhor abordagem terapêutica dos pacientes com estadiamento inicial do adenocarcinoma de pulmão, infelizmente, ainda não é uma realidade atual.
É um estudo de grande importância quando todos os esforços da nossa prática clínica é a individualização do tratamento, com o conhecimento das características moleculares de cada paciente, apesar de apresentar-se em um mesmo estadiamento clínico, determinando quais paciente realmente podem se beneficiar de um tratamento adjuvante com quimioterapia.

Artigo Comentado Por Tércia Reis

Autores: Raphael Bueno, MD,* Elisha Hughes, PhD,† Susanne Wagner, PhD,† Alexander S. Gutin, PhD,† Jerry S. Lanchbury, PhD,† Yifan Zheng, MD* Michael A. Archer, DO,* Corinne Gustafson, PhD,* Joshua T. Jones, PhD,‡ Kristen Rushton, MBA,‡ Jennifer Saam, MS, LCGC, PhD,‡ Edward Kim, MD,§ Massimo Barberis, MD,║ Ignacio Wistuba, MD,¶ Richard J. Wenstrup, MD,‡
William A. Wallace, PhD, FRCPE, FRCPath,# Anne-Renee Hartman, MD,‡, and David J. Harrison.