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Tracking the Evolution of Non–Small-Cell Lung Cancer

Comentado por:
Mariano Zalis, MSc, PhD,
Professor Adjunto da Faculdade de Medicina da UFRJ
Head do Programa de Genomica e Medicina de Precisão do Grupo Hermes Pardini
Diretor Laboratório Progenetica

M. Jamal‑Hanjani, G.A. Wilson, N. McGranahan, N.J. Birkbak, T.B.K. Watkins,
S. Veeriah, S. Shafi, D.H. Johnson, R. Mitter, R. Rosenthal, M. Salm, S. Horswell,
M. Escudero, N. Matthews, A. Rowan, T. Chambers, D.A. Moore, S. Turajlic, H. Xu,
S.-M. Lee, M.D. Forster, T. Ahmad, C.T. Hiley, C. Abbosh, M. Falzon, E. Borg,
T. Marafioti, D. Lawrence, M. Hayward, S. Kolvekar, N. Panagiotopoulos, S.M. Janes,
R. Thakrar, A. Ahmed, F. Blackhall, Y. Summers, R. Shah, L. Joseph, A.M. Quinn,
P.A. Crosbie, B. Naidu, G. Middleton, G. Langman, S. Trotter, M. Nicolson,
H. Remmen, K. Kerr, M. Chetty, L. Gomersall, D.A. Fennell, A. Nakas, S. Rathinam,
G. Anand, S. Khan, P. Russell, V. Ezhil, B. Ismail, M. Irvin‑Sellers, V. Prakash,
J.F. Lester, M. Kornaszewska, R. Attanoos, H. Adams, H. Davies, S. Dentro,
P. Taniere, B. O’Sullivan, H.L. Lowe, J.A. Hartley, N. Iles, H. Bell, Y. Ngai, J.A. Shaw,
J. Herrero, Z. Szallasi, R.F. Schwarz, A. Stewart, S.A. Quezada, J. Le Quesne,
P. Van Loo, C. Dive, A. Hackshaw, and C. Swanton, for the TRACERx Consortium*

Entre os pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC), os dados Heterogeneidade tumoral e evolução do genoma do câncer estão limitados a pequenas coortes retrospectivas. Este artigo mostra de uma maneira prospectiva a heterogeneidade intratumoral de CPNPC com histologia não-escamosa e escamosa em relação ao prognostico clínico e determinar quais eventos mutacionais levam a evolução do tumor no estágio inicial da doença. O trabalho foi realizado pelo consorcio multicêntrico britânico TRACERx, (Tracking Non–Small-Cell Lung Cancer Evolution through Therapy) (TRACERx).

Neste artigo, diferentes regiões de 100 tumores em estágio inicial foram ressecadas para o sequenciamento completo do exoma (whole genome sequencing) antes de terapia sistêmica. Nos 100 tumores, foram sequenciadas 327 regiões tumorais para a análise de eventos clonais e subclonais e sua relação com a progressão da doença.

Para a caracterização genética, fragmentos tumorais de 0,3 a 1 cm entre os estágios IA e IIIA foram incluídos para o sequenciamento completo do genoma e analisados na plataforma Illumina HiSeq. As mutações germinativas dos 100 pacientes foram testadas e pareadas com resultados das variantes encontradas nos tumores.

Os resultados mostraram que as regiões analisadas apresentavam alta heterogeneidade intratumoral com uma média de 30% (0.5 a 93) de mutações somáticas identificadas como subclonais e 48% de média de alterações no número de cópias genicas também identificadas como subclonais, mostrando assim, uma instabilidade genômica durante o desenvolvimento do câncer. Estas analises em multi-regiões, demostrou que 76% das regiões sub-clonais poderiam ser consideradas clonais, o que sugere que cada região tem sua evolução sub-clonal.

O desenho da análise de regiões de um mesmo tumor são pontos fortes da metodologia. Os autores conseguiram demonstrar primeira vez de maneira muito clara a evolução molecular de um tumor com histologia escamosa ou não. O trabalho relata que nas fases inicias do tumor, ocorrem mutações clonais que refletem a história de tabagismo. As primeiras mutações encontradas no adenocarcinoma são as típicas mutações drivers nos genes EGFR, MET, BRAF, amplificação genica no gene TERT. Já nos tumores de células escamosas temos como principal biomarcador o gene NOTCH1 e amplificação do gene FGFR1. Após estes eventos, os tumores começam a sofrer o fenômeno de duplicação de genoma (Gene Doubling).

Nesta fase os cromossomas paterno e materno se duplicam, muitas vezes já com erros, iniciando assim o aparecimento de células subclonais. Muitas vezes estes erros acontecem em genes de sinalização de danos e de reparo de DNA, assim como de RNA editing. Estas falhas genômicas ativam outras enzimas de edição de DNA como o gene APOBEC, no qual novas células terão assinaturas genicas diferentes daquelas do início do tumor e formando os sub-clones.

Este artigo menciona que uma das aplicabilidades encontradas, seria justamente a pesquisa inibidores do APOBEC para diminuir a formação de sub-clones e por consequência diminuir a heterogenidadade tumoral que leva rapidamente a resistência as terapias alvo.

Outro ponto importante neste artigo foi a correlação, número de mutações somáticas e de instabilidade de cromossômica (número de cópias) com sobrevida livre de progressão (SLP). Não houve associação significativa entre a proporção de mutações subclonais e SLP (P = 0,70), mas pacientes com tumores com a alta proporção de alterações de número de cópias subclonais apresentaram risco significativamente maior de recorrência ou morte que aqueles com uma proporção baixa de instabilidade cromossomica (P = 4,4 × 10-4).

Em conclusão, do nosso ponto de vista, este estudo realizou pela primeira vez de maneira prospectiva a evolução tumoral com a análise de multi-regiões em um mesmo tumor por sequenciamento exomico. Os autores concluíram que as análises em uma única região do tumor não representam o estado mutacional do mesmo e que a formação de sub-clones com alteração de número de cópias genicas e a hiperativação do gene APOBEC é um obstáculo para o controle da doença.