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The 9th Annual Winter Lung Cancer Conference

Autores e colaboradores: Luiz Henrique de Lima Araujo e Mauro Zukin

Entre os dias 10 e 12 de fevereiro, ocorreu em Miami a 9a  edição da Winter Lung Cancer Conference. Neste encontro, alguns dos mais importantes investigadores de câncer de pulmão se reuniram para delinear estratégias atualizadas para a cuidado dos pacientes, com base nos estudos clínicos recentemente publicados na literatura, ou eventualmente apresentados em eventos de oncologia torácica. O maior destaque, como vem ocorrendo em todos os eventos neste campo, foi para a introdução de novas terapias alvo dirigidas com base na classificação molecular dos tumores. As principais questões neste sentido foram resumidas abaixo e na tabela 1. Também foi destacado durante o evento o estudo brasileiro de pacientes com PS 2, que avalia o tratamento com pemetrexede versus pemetrexede mais carboplatina em pacientes com doença metastática e performance status de 2. Os resultados deste estudo devem ser apresentados na ASCO 2012, em junho.

1) ALK. Com a aprovação acelerada de crizotinibe pelo FDA nos Estados Unidos em 2011, médicos oncologistas têm se dividido entre o início precoce desta medicação e a inclusão de seus pacientes em estudos clínicos de fase 3. Apesar de demonstradamente ativo em pacientes cujos tumores apresentam a translocação EML4/ALK, não existe dados definitivos de que o agente crizotinibe seja de fato superior à quimioterapia padrão. Especificamente, novas estratégias levaram à otimização do benefício com a quimioterapia de primeira linha em tumores não escamosos, como a introdução de pemetrexede, bevacizumabe e a incorporação da terapia de manutenção com estes agentes.

Assim, mesmo entre especialistas, existe uma contradição quanto à melhor estratégia, o que vai ser definitivamente respondido pelos estudos de fase 3. No caso do Brasil, crizotinibe está disponível apenas através de estudos clínicos internacionais, não sendo ainda aprovado pela agência regulatória ANVISA. Sempre que possível, pacientes com o perfil – jovens, não fumantes, histologia adenocarcinoma, EGFR selvagem – devem idealmente ser encaminhados para avaliação e inclusão nestes estudos. Também foi bastante discutido durante o evento os casos recentemente publicados de pacientes com a translocação no gene ROS1. Este gene apresenta homologia com ALK, de forma que pacientes com esta alteração apresentaram excepcional resposta com crizotinibe. Este teste está sendo introduzido no painel de testagem molecular nas instituições americanas de referência e logo deve ser implementada em estudos clínicos.

2) EGFR. Desde a demonstração das mutações sensibilizantes no gene EGFR em 2004, os agentes erlotinibe e gefitinibe se tornaram uma realidade. Especificamente, todos os pacientes com histologia tipo adenocarcinoma, independentemente da história de tabagismo, devem ser testados para estas mutações. No momento, a maior discussão está nos mecanismos de falha após o uso destes inibidores e na definição da melhor estratégia nesta situação. Entre as principais causas de resistência estão: mutações de resistência tipo T790M; amplificação de MET e superexpressão de HGF; transformação para carcinoma de pequenas células.

Existe uma tendência de que pacientes em progressão com estes inibidores sejam rebiopsiados. Com isso, a melhor estratégia pode ser direcionada para a introdução de inibidores irreversíveis como dacomitinibe e afatinibe, isolado ou em combinação com cetuximabe (no caso de mutações de resistência), inibidores de MET como tivantinibe ou MetMab (no caso de MET ou HGF) ou ainda tratamento com etoposídeo ou irinotecano (transformação para pequenas células). Apesar do racional, o benefício destas estratégias requer comprovação em estudos clínicos.

3) Novos alvos. Grandes centros americanos estão genotipando os pacientes com câncer de pulmão precocemente, de forma que a terapia é frequentemente direcionada, dentro ou fora de estudos clínicos. O maior exemplo ocorreu através do Lung Cancer Mutation Consortium, em que 1000 pacientes com histologia adenocarcinoma foram avaliados. Neste estudo, foi demonstrada a presença de diversas alterações, com frequências variáveis. Para cada um destes alvos, novas terapias estão em desenvolvimento. É o caso de HER2, presente em cerca de 1% dos pacientes. Terapias como afatinibe (que também age em EGFR), lapatinibe, dacomitinibe e nerantinibe estão em testagem clínica nesta população. Outros alvos são BRAF (em estudo com GSK 2118436) e RAS (GSK 1120212, AZD 6224, entre outros). No caso do carcinoma epidermóide, alguns alvos começam a ser identificados através do The Cancer Genome Atlas, como DDR2 e FGFR1. Terapia com dasatinibe está em fase 2 de desenvolvimento clínico para a primeira situação, enquanto BGJ 398 está em fase 1 no caso de amplificações de FGFR1.

Tabela 1: Resumos dos principais alvos terapêuticos em câncer de pulmão não pequenas células.

Histologia Alvos
Adenocarcinoma Indicados atualmente: EGFR, EML4/ALK

Promissores: ROS1, KRAS, MET, HER2, BRAF, entre outros

CEC Indicados atualmente: nenhum
Promissores: DDR2, FGFR1, entre outros

Abreviatura: CEC, carcinoma epidermóide.