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Randomized, Phase III Study of Gemcitabine or Erlotinib Maintenance Therapy Versus Observation, With Predefined Second-Line Treatment, After Cisplatin-Gemcitabine Induction Chemotherapy in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer

Autores: Maurice Pe´rol, Christos Chouaid, David Pe´rol, Fabrice Barle´si, Radj Gervais, Virginie Westeel, Jacky Crequit,Herve´ Le´na, Alain Vergnene`gre, Ge´rard Zalcman, Isabelle Monnet, Herve´ Le Caer, Pierre Fournel, Lionel Falchero, Michel Poudenx, Fabien Vaylet, Ce´line Se´gura-Ferlay, Mojgan Devouassoux-Shisheboran, Miquel Taron, and Bernard Milleron.

A terapia de manutenção tenta aumentar sobrevida global além de não perder a oportunidade de manter a boa resposta atingida na primeira linha com os “doublets” de platina. Existem diversos trabalhos demonstrando aumento de sobrevida livre de progressão e sobrevida global discutível. Podemos fazer a manutenção utilizando o agente não platinante da primeira linha ou outro agente possivelmente utilizável na segunda linda.

Este estudo de fase III buscou avaliar duas terapias de manutenção após gencitabina e cisplatina em primeira linha: manutenção com gencitabina ou com erlotinib versus observação.

Todos pacientes fariam a mesma segunda linha como pemetrexed para evitar viés na sobrevida global. Pacientes que não progrediram após 4 ciclos de gencitabina com cisplatina eram randomizados 1:1:1, observação, gencitabina de manutenção 1250mg/m2/d1 e d8 a cada 3 semanas ou erlotinib 150mg/d. Foram estratificados por sexo, centro, histologia (adenocarcinoma ou não), tabagismo, resposta (estável ou resposta objetiva) após gen- cis. Objetivo primário do estudo foi sobrevida livre de progressão. Desenhado para ter um poder de 80% e demonstrar aumento de 50% na SLP, de 3 para 4,5 meses, com HR: 0,66 quando comparados os braços de manutenção e observação.

O teste de log- rank bicaudal com 5% de erro alfa foi usado para calcular a amostra. Toda a análise baseou-se no “intent-to-treat”. As curvas de sobrevida foram analisadas usando o modelo de regressão de Cox e apresentadas como curvas de Kaplan-Meier.

Foram randomizados 464 pacientes entre 2006 e 2009, com seguimento mediano de 25,6 meses. Mediana de tempo de tratamento em manutenção de 10,9 semanas e 12,1 semanas para gencitabina e erlotinib. Gencitabina manutenção versus observação: SLP 3,8 vs 1,9 meses, HR, 0.56; 95% IC, 0.44 – 0.72; log-rank P =0.001. Erlotinib versus observação 2.9 v 1.9 meses; HR,0.69; 95% IC, 0.54 – 0.88; log-rank P=0.003. Análise de sobrevida global não foi significativa entre os grupos. Perfil imunohistoquímico do EGFR não foi significativo como fator prognóstico.

Toxicidade conforme esperado para pacientes tratados com as drogas avaliadas no estudo. Não percebi pontos frágeis na metodologia além do já descrito pelo próprio autor, a falta de revisão externa da avaliação da sobrevida livre de progressão por investigadores externos.

O ponto forte na metodologia encontra-se na padronização da primeira e segunda linha evitando vieses. Em relação à aplicabilidade real do estudo, é bastante viável. Obviamente ficamos presos à escolha da primeira linha de tratamento – cisplatina e gencitabina.

O estudo inova ao padronizar a segunda linha de tratamento para os pacientes e randomizar os mesmos para que ambos os braços tenham o mesmo número de pacientes tratados com segunda linha.

Os demais estudos de tratamento de manutenção não tinham uma segunda linha assegurada e padronizada levando a vieses. Entretanto este estudo não obteve diferença quando avaliado SG, objetivo alcançado no estudo com pemetrexed JNEM (Lancet. 2009 Oct 24;374(9699):1432-40).

Maurice Pe´rol, Christos Chouaid, David Pe´rol, Fabrice Barle´si, Radj Gervais, Virginie Westeel, Jacky Crequit,Herve´ Le´na, Alain Vergnene`gre, Ge´rard Zalcman, Isabelle Monnet, Herve´ Le Caer, Pierre Fournel, Lionel Falchero, Michel Poudenx, Fabien Vaylet, Ce´line Se´gura-Ferlay, Mojgan Devouassoux-Shisheboran, Miquel Taron, and Bernard Milleron.
Comentado por Fillipe Dantas Pinheiro, oncologista do Instituto de Cancerologia do Sudoeste – Hospital Samur.