Este estudo comparará Valemetostato Tosilato mais Pembrolizumabe vs Pembrolizumabe isolado em NSCLC de primeira linha sem alterações genômicas acionáveis.
Este ensaio avaliará a segurança e a eficácia do tosylato de valemetostat (DS-3201b) em combinação com pembrolizumabe em dose fixa em comparação com pembrolizumabe isoladamente em participantes com NSCLC avançado ou metastático sem alterações genômicas acionáveis, cujo tumor tem TPS de PD-L1 ≥50% e que não tenham recebido terapia sistêmica prévia para NSCLC avançado ou metastático. O ensaio será realizado em 2 fases: fases de escalonamento de dose e de expansão de dose.
A Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase 1b/2 Trial Of Valemetostat Tosylate Plus Pembrolizumab Vs Pembrolizumab Alone in Participants With Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Whose Tumors Express PD-L1 With Tumor Proportion Score ≥50% Without Actionable Genomic Alterations
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**Critérios de Inclusão Chave:**
1. Assinou e datou o Formulário de Consentimento Informado (ICF), antes do início de qualquer procedimento específico de qualificação do ensaio.
2. É um adulto ≥18 anos de idade ou a idade legal mínima (o que for maior) no momento do consentimento informado. (Siga os requisitos regulatórios locais se a idade legal de consentimento voluntário de adultos para participação no ensaio for >18 anos).
3. Tem NSCLC (carcinoma pulmonar de células não pequenas) documentado histologicamente que atenda a todos os seguintes critérios:
1. Não recebeu terapias sistêmicas anteriores para doença avançada ou metastática.
2. Tem doença em Estágio IIIB ou IIIC e não é candidato à ressecção cirúrgica ou quimiorradioterapia definitiva, ou tem doença de NSCLC em Estágio IV no momento da inscrição/randomização (com base no American Joint Committee on Cancer, Edição Oitava). Participantes com NSCLC em estágio inicial que tenham recidivado devem ser reavaliados durante a Triagem para garantir sua elegibilidade para o ensaio.
3. Tem resultados de testes documentados negativos para alterações genômicas acionáveis de EGFR, ALK e ROS1 com base na análise do tecido tumoral. Se os resultados dos testes para EGFR, ALK e ROS1 não estiverem disponíveis, os participantes devem ser submetidos a testes realizados localmente para essas alterações genômicas.
Participantes com NSCLC escamoso só são obrigados a fazer testes de EGFR, ALK e ROS1 se não tiverem histórico de tabagismo ou foram diagnosticados com NSCLC a <40 anos de idade. 4. Não tem alterações genômicas acionáveis conhecidas em NTRK, BRAF, RET, MET ou outros drivers oncológicos acionáveis com terapias localmente aprovadas (testes para alterações genômicas além de EGFR, ALK e ROS1 não são obrigatórios antes da inscrição/randomização). Participantes cujo tumor apresenta mutações de KRAS são elegíveis para o ensaio. 4. Tem doença mensurável em TC ou RM com base na avaliação de imagem local usando RECIST v1.1. 5. Tem um tumor que expressa PD-L1 TPS ≥50% conforme determinado por testes locais usando o ensaio IHC PD-L1 22C3 pharmDx. Em regiões onde o teste de PD-L1 (TPS ≥50%) pelo 22C3 pharmDx não é considerado padrão de cuidado, os níveis de expressão de PD-L1 serão determinados por testes centrais (mínimo de 6 lâminas). 6. Forneceu uma amostra de tecido tumoral fixada em formalina para avaliação de biomarcadores. Este requisito de tecido é além do tecido necessário para o teste de PD-L1 para fins de triagem. Se uma lei ou regulamento documentado proibir (ou não aprovar) a coleta de amostras, então tal amostra não será coletada. 7. Tem um ECOG PS de 0 ou 1 na Triagem. **Critérios de Exclusão Chave:** 1. Recebeu tratamento anterior com qualquer um dos seguintes, incluindo no contexto adjuvante/neoadjuvante: 1. Qualquer agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou um agente direcionado a outro receptor T celular estimulatório ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX40 ou CD137). 2. Foi previamente tratado com qualquer inibidor de homologação do enhancer of zeste. 2. Participantes que receberam terapia adjuvante ou neoadjuvante além daquelas listadas no critério de exclusão acima são elegíveis se a terapia adjuvante/neoadjuvante foi concluída pelo menos 6 meses antes do atual diagnóstico de doença avançada ou metastática. 3. Recebeu uma vacina viva ou uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do ensaio. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não se limitam a: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin e vacinas contra tifoide. Nota: A administração de vacinas inativadas é permitida. 4. Tem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes sistêmicos modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida. Esteroides inalatórios, intranasais, intraoculares, intra-articulares ou tópicos e esteroides de reposição adrenal são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. 5. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos (em doses superiores a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do ensaio. Nota: Corticosteroides sistêmicos de curta duração (por exemplo, prevenção de/tratamento de reação à transfusão) ou uso de esteroides para uma indicação não oncológica (por exemplo, reposição adrenal) são permissíveis. 6. Tem metástases conhecidas ativas ou não tratadas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam radiologicamente estáveis (ou seja, sem evidência de progressão) por pelo menos 4 semanas em nova imagem (nota: a nova imagem deve ser realizada durante a triagem do ensaio), clinicamente estáveis e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do ensaio. Nota: Um exame de TC ou RM do cérebro na linha de base é necessário para todos os participantes. Para participantes em que metastases no SNC são descobertas pela primeira vez na triagem, o investigador responsável deve adiar a intervenção do ensaio para completar qualquer tratamento necessário seguido por um período apropriado de washout e documentar a estabilidade das metástases no SNC com nova imagem pelo menos 4 semanas depois (caso em que a repetição de todas as atividades de triagem pode ser requerida). 7. Tem doença cardiovascular significativa ou não controlada, incluindo o seguinte: 1. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia >470 ms (com base na média das determinações de ECG de 12 derivações em triagem).
2. Infarto do miocárdio dentro dos 6 meses anteriores à triagem.
3. Angina pectoris não controlada dentro dos 6 meses anteriores à triagem.
4. Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association.
5. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica de repouso >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg).
8. Tem um histórico de ILD/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides, tem ILD/pneumonite atual ou onde não se pode descartar pneumonite/ILD suspeita por meio de imagem na triagem.
9. Tem um histórico de pneumonite por radiação.
10. Recebeu um transplante de tecido/orgão sólido alogênico.
