Critérios de Inclusão:

* Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) escamoso ou não escamoso.
* Confirmação de que a terapia direcionada ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR-), à quinase de linfoma anaplástico (ALK-) ou à quinase ROS (ROS1-) não está indicada como terapia primária.
* Amostra de tecido tumoral que demonstre expressão de ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) em ≥50% das células tumorais, conforme avaliado por um laboratório central de imunohistoquímica (IHC).
* Estado de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) de 0 a 1, avaliado dentro de 7 dias antes da randomização.
* Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
* Participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) devem ter HIV bem controlado com terapia antirretroviral (TAR).

Critérios de Exclusão:

* Diagnóstico de câncer de pulmão de pequenas células ou, para tumores mistos, presença de elementos de pequenas células.
* Apresenta neuropatia periférica de grau ≥2.
* História de síndrome grave de olho seco documentada, doença glandular de Meibômio severa e/ou blefarite, ou doença corneana que impeça/delay a cicatrização da córnea.
* Apresenta doença inflamatória intestinal ativa que exija medicação imunossupressora ou história clara anterior de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crônica).
* Apresenta doença cardiovascular ou cerebrovascular significativa não controlada nos 6 meses anteriores à intervenção do estudo.
* Recebeu terapia sistêmica anterior anti-câncer para seu CPNPC metastático.
* Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou com um agente direcionado a outro receptor T celular estimulatório ou co-inibitório. Nota: O tratamento anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 na configuração neoadjuvante ou adjuvante para CPNPC ressecável não metastático é permitido, desde que a terapia tenha sido concluída pelo menos 12 meses antes do diagnóstico de CPNPC metastático.
* Recebeu terapia sistêmica anterior anti-câncer, incluindo agentes investigacionais, dentro de 4 semanas antes da randomização.
* Recebeu radioterapia no pulmão >30 Gy dentro de 6 meses do início da intervenção do estudo.
* Recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo, ou toxicidades relacionadas à radiação que exigem corticosteroides.
* Recebeu uma vacina viva ou vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas inativadas é permitida.
* Diagnóstico de imunodeficiência ou recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos.
* Conhecida malignidade adicional que está em progressão ou que exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos.
* Metástases conhecidas ativas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
* Conhecida intolerância a sacituzumabe tirumotecano ou pembrolizumabe e/ou qualquer um de seus excipientes; para pembrolizumabe, hipersensibilidade grave (≥Grau 3) é exclusória.
* Conhecida hipersensibilidade a sacituzumabe tirumotecano ou a outra terapia biológica.
* Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos.
* História de pneumonite/interstício pulmonar (ILD) (não infecciosa) que exigiu esteroides ou pneumonite/ILD atual.
* Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
* Infecção ativa simultânea por vírus da Hepatite B e Hepatite C.
* Participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com histórico de sarcoma de Kaposi e/ou Doença de Castleman Multicêntrica.
* História de transplante de tecido/orgão sólido alogênico.
* Requer tratamento com um forte inibidor ou indutor do Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo e durante todo o estudo.