Critérios de Inclusão:

Idade

1. O participante deve ter ≥ 18 anos; o participante do Japão deve ter ≥ 20 anos, no momento da assinatura do ICF (Termo de Consentimento Livre e Esclarecido).

Tipo de Participante e Características da Doença
2. NSCLC não espinocelular documentado histológica ou citologicamente.
3. Estágio IIIB ou IIIC ou Estágio IV de NSCLC metastático ou de NSCLC recorrente (com base na 8ª Edição da Comissão Conjunta Americana do Câncer) que não seja passível de cirurgia curativa ou quimiorradiação definitiva no momento da randomização.
4. Os participantes não devem ter recebido previamente inibidores da tirosina quinase do EGFR (EGFR TKIs) ou qualquer outra terapia sistêmica para NSCLC em Estágio IIIB, IIIC ou IV.
5. O tumor apresenta uma das duas mutações comuns do EGFR conhecidas por estarem associadas à sensibilidade aos EGFR-TKI (Ex19del ou L858R), isoladamente ou em combinação com outras mutações do EGFR.
6. Para os participantes inscritos no período de randomização, é obrigatória a apresentação de uma amostra de tecido tumoral arquivada e não corada em quantidade suficiente para permitir a confirmação central do status de mutação do EGFR.
7. Estado de desempenho da OMS de 0 ou 1.
8. Pelo menos uma lesão não previamente irradiada que qualifique como uma TL (Lesão Tumoral) RECIST 1.1 na linha de base e possa ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos, que devem ter um eixo curto ≥15 mm) com TC ou RM e seja adequada para medições repetidas precisas.
9. Reserva adequada de medula óssea e função orgânica dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.

Sexo e Exigências de Contracepção/barreira
10. Tanto homens quanto mulheres. O uso de contraceptivos por homens ou mulheres deve estar em conformidade com as regulamentações locais sobre os métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.

Outros Critérios de Inclusão
11. Todas as raças, gêneros e grupos étnicos são elegíveis para este estudo.

Critérios de Exclusão:

Condições Médicas

1. Segundo o julgamento do investigador, qualquer evidência de doenças (como doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo doenças hemorrágicas ativas, doenças psiquiátricas/situações sociais), histórico de transplante de órgão alogênico e/ou abuso de substâncias que, na opinião do investigador, torna indesejável a participação do participante no estudo ou que comprometeria a adesão ao protocolo.
2. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção significativa do intestino anterior que impossibilitasse a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção adequados de osimertinibe.
3. Histórico de outra neoplasia primária.
4. Compressão da medula espinhal e metástases cerebrais instáveis.
5. Doença corneal clinicamente significativa.
6. Tem infecção ativa ou não controlada pelo vírus da hepatite B ou C.
7. Infecção conhecida pelo HIV que não está bem controlada.
8. Infecção não controlada que requer antibióticos, antivirais ou antifúngicos IV; infecções suspeitas (por exemplo, sintomas prodrômicos); ou incapacidade de descartar infecções (participantes com infecções fúngicas localizadas na pele ou nas unhas são elegíveis).
9. ECG em repouso com achados clinicamente anormais.
10. Doença cardíaca não controlada ou significativa.
11. Histórico médico de ILD (doença pulmonar intersticial), ILD induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de ILD clinicamente ativa.
12. Apresenta comprometimento sério da função pulmonar.

Terapia Previa/Concomitante
13. Exposição prévia a qualquer agente, incluindo um ADC contendo um agente quimioterápico que visa a topoisomerase I, terapia direcionada ao TROP2.

História Prévia/Concurrente em Estudos Clínicos
14. Participantes com histórico conhecido de reações Hipersensibilidade severas a Dato-DXd e osimertinibe ou a qualquer excipiente de Dato DXd e osimertinibe ou a medicamentos com estrutura química ou classe similar ao DXd e osimertinibe.