Estudo do dostarlimabe em pacientes com tumores sólidos avançados.

Clinical Trials ID:

Este é um estudo de Fase 1, de múltiplos centros, aberto e primeiro em humanos, avaliando o anticorpo anti-receptor de morte programada 1 (anti-PD-1) dostarlimabe (também conhecido como TSR-042) em participantes com tumores sólidos avançados que têm opções de tratamento limitadas disponíveis. O estudo será conduzido em 2 partes, sendo que a Parte 1 consistirá na avaliação de segurança, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PDy) de doses crescentes de dostarlimabe. A escalonamento de doses será baseada em níveis de dose baseados em peso ascendente (DLs) de dostarlimabe e continuará até que a dose máxima tolerada (MTD) seja alcançada ou pode ser interrompida em qualquer nível de dose até a dose mais alta de 20 miligramas por quilograma (mg/kg) com base em dados emergentes de segurança e PK/PDy. A Parte 2 será conduzida em duas subpartes, Parte 2A (coortes de avaliação de segurança de dose fixa) e Parte 2B (coortes de expansão). A Parte 2A do estudo avaliará a segurança e tolerabilidade do dostarlimabe em doses fixas de 500 mg administradas a cada 3 semanas (Q3W) e 1000 mg administradas a cada 6 semanas (Q6W). A Parte 2B do estudo examinara a segurança e a atividade clínica do dostarlimabe em coortes de participantes com tipos específicos de tumores sólidos avançados.

Sem descrição detalhada

A Phase 1 Dose Escalation and Cohort Expansion Study of TSR-042, an Anti-PD-1 Monoclonal Antibody, in Patients With Advanced Solid Tumors

Estudo do TSR-042, um anticorpo monoclonal anti-receptor de morte celular programada-1 (PD-1), em participantes com tumores sólidos avançados.

Estado: Rio Grande Do Sul

CEP: 90035-000

Instituição: GSK Investigational Site

Cidade: Porto Alegre

Estado: São Paulo

CEP: 14784-400

Instituição: GSK Investigational Site

Cidade: Barretos

Estado: São Paulo

CEP: 14040-030

Instituição: GSK Investigational Site

Cidade: Ribeirao Preto

Estado: São Paulo

CEP: 15090-200

Instituição: GSK Investigational Site

Cidade: Sao Jose Do Rio Preto

CEP: 20231-050

Instituição: GSK Investigational Site

Cidade: Rio de Janeiro

CEP: 01246-000

Instituição: GSK Investigational Site

Cidade: Sao Paulo

CEP: 01321-001

Instituição: GSK Investigational Site

Cidade: São Paulo

**Critérios de Inclusão:**

* O participante tem pelo menos 18 anos de idade.
* O participante possui um tumor sólido avançado ou recorrente comprovado e apresenta progressão da doença após tratamento com terapias anticâncer disponíveis, ou é intolerante ao tratamento que atende aos seguintes requisitos para a parte do estudo em que irá participar:
* a. Parte 1: Qualquer tumor sólido avançado recorrente comprovado histológica ou citologicamente
* b. Parte 2A: Qualquer tumor sólido avançado recorrente comprovado histológica ou citologicamente
* c. Parte 2B: Tumor sólido avançado ou recorrente comprovado histológica ou citologicamente com lesão(ões) mensurável(is) conforme RECIST versão 1.1 e atende a um dos seguintes tipos de doença:
* Os critérios abaixo devem ser atendidos para o participante que participar em: Coorte A1 (câncer endometrial dMMR/MSI-H) e Coorte A2 (câncer endometrial MMR-proficiente/MSS)
* Participantes que progrediram durante ou após a terapia com dupla de platina
* Participantes que não receberam mais do que 2 linhas de terapia anticâncer para doença recorrente ou avançada (>= Estágio IIIB). O tratamento anterior com terapias hormonais é aceitável e não conta para o número de terapias anticâncer observado no critério acima para esta coorte.
* Todas as histologias de câncer endometrial são permitidas, exceto sarcoma endometrial (incluindo carcinosarcoma).
* Os participantes devem apresentar 2 exames demonstrando aumento na mensuração do tumor que atendem aos critérios para PD após a última terapia anticâncer sistêmica com base na versão RECIST 1.1 ao Radiologia Central antes da primeira dose de dostarlimabe.
* A presença de pelo menos 1 lesão mensurável no exame Baseline será confirmada por revisão da radiologia central.
* Status do tumor MMR/MSI: Os participantes podem ser triados com base nos resultados dos testes locais de MMR/MSI usando imuno-histoquímica (IHC), reação em cadeia da polimerase (PCR) ou sequenciamento de nova geração (NGS) realizado em um laboratório local certificado, mas a elegibilidade do participante deve ser determinada pelos resultados da IHC de MMR. Para participantes com resultados disponíveis de IHC de MMR locais para a(s) respectiva(s) coorte(s), amostras de tumor devem ser enviadas a um laboratório central de IHC e sua qualidade deve ser verificada e aprovada antes do Dia 1 do Ciclo 1 (C1D1). Para participantes sem resultados disponíveis de testes locais de IHC de MMR (participantes com resultados de PCR ou NGS locais), os resultados da IHC central devem confirmar a elegibilidade antes de prosseguir com outros procedimentos de triagem. Após a conclusão do teste de IHC central, o tecido tumoral restante pode ser testado para biomarcadores exploratórios adicionais ou pode ser enviado a um laboratório de NGS central para novos testes.

* Coorte E – Participantes com NSCLC que progrediram após pelo menos 1 regime anterior de quimioterapia sistêmica à base de platina para doença recorrente ou avançada. Regime de quimioterapia no ambiente adjuvante ou neoadjuvante após cirurgia e/ou radioterapia é aceitável se a doença recorrente ou avançada se desenvolver dentro de 6 meses após a conclusão da terapia.
* Participantes com uma mutação conhecida do receptor do fator de crescimento epidérmica (EGFR) devem ter recebido um regime de quimioterapia e um inibidor de tirosina quinase EGFR (TKI) (por exemplo, erlotinibe, gefitinibe, afatinibe ou experimental).
* Participantes com uma translocação conhecida da quinase do linfoma anaplástico (ALK) devem ter recebido um regime de quimioterapia e um inibidor de ALK (por exemplo, crizotinibe, ceritinibe ou experimental).

* Coorte F – Participantes com tumores sólidos dMMR/MSI-H recorrentes ou avançados, exceto cânceres endometriais e cânceres gastrointestinais, que receberam terapia sistêmica anterior e que não têm opções alternativas de tratamento. O tratamento anterior com terapias hormonais administradas isoladamente para doença recorrente ou avançada é aceitável e não conta para o número de terapias anticâncer.
* Lesão mensurável por RECIST 1.1 Radiologia no exame baseline será confirmada por revisão da radiologia central antes da primeira dose de dostarlimabe. Pacientes com tumor primário do SNC devem fornecer ressonância magnética do cérebro no baseline.
* a. Presença de deficiência de reparo de mismatches (dMMR) e/ou instabilidade de microssatélites (MSI-H) no tumor definidos por:
* b. reparo de mismatches de DNA deficiente (dMMR); o status de MMR deve ser avaliado por imuno-histoquímica (IHC) para a expressão da proteína MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) onde a perda de uma ou mais proteínas indica dMMR; dMMR pode ser determinado localmente ou pelo laboratório de referência central; OU
* c. Instabilidade de microssatélites (MSI-H); MSI-H conforme determinado por reação em cadeia da polimerase (PCR) ou por sequenciamento de nova geração (NGS) em tecidos; MSI-H pode ser determinado localmente.

* Coorte G: Os participantes devem ter câncer de ovário, tubo de falópio ou peritoneal primário recorrente de alto grau seroso, endometrioide ou de células claras. Os participantes devem ter a presença de pelo menos 1 lesão mensurável no exame Baseline que será confirmada pela revisão da radiologia central.
* Os participantes devem ser considerados resistentes à última terapia de platina administrada, ou seja, o tempo desde a última dose de platina administrada até a progressão inicial documentada (como evidenciado pela progressão radiográfica conforme a versão RECIST 1.1) deve ser inferior a 6 meses.
* Os participantes devem ter completado pelo menos 1, mas não mais do que 3 linhas de terapia anteriores para câncer de ovário avançado ou metastático. Neoadjuvante, adjuvante e a combinação de ambos serão considerados como 1 linha de terapia. O tratamento com bevacizumabe em monoterapia dado como manutenção não é contado como uma linha separada de terapia. Se um regime terapêutico for modificado ou alterado por um motivo diferente de falta de resposta ou PD (como reação alérgica, toxicidade ou disponibilidade de medicamento), isso não é contado como uma linha separada de terapia. O uso de terapia hormonal em monoterapia dada por motivos diferentes de PD conforme a versão RECIST v1.1 (ou seja, terapia hormonal dada para aumento dos níveis do antígeno cancerígeno [CA]-125) não é contado como uma linha separada de terapia.
* Os participantes devem ter sido tratados anteriormente com um regime à base de platina, agente(s) taxano e bevacizumabe (o bevacizumabe pode ser utilizado como agente isolado ou em combinação com outro agente, em terapia de primeira linha, como manutenção ou para tratamento de doença recorrente).
* Parte 2B: Os participantes devem ter disponível tecido tumoral arquivado que seja fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE).
* Para participantes que não possuem tecido arquivado, uma nova biópsia deve ser realizada para obter uma amostra de tecido antes do início do tratamento do estudo. Para participantes sem tecido arquivado disponível, a biópsia deve ser realizada nas lesões tumorais (sejam primárias ou metastáticas) que têm fácil acessibilidade e baixo risco associado à biópsia e devem excluir biópsias do fígado, cérebro, pulmão/mediastino, pâncreas, ou procedimentos endoscópicos que se estendam além do esôfago, estômago ou intestino.
* Para a Coorte F, uma amostra de tecido FFPE deve ser enviada ao laboratório central para teste. Para pacientes com resultados locais disponíveis de MMR/MSI-H, amostras de tumor devem ser enviadas a um laboratório central e sua qualidade deve ser verificada e aprovada antes do C1D1.
* Para a Coorte G, o participante deve fornecer blocos de tecido tumoral fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) com conteúdo tumoral suficiente (conforme confirmado pelo laboratório central designado pelo patrocinador) durante a triagem para permitir, por exemplo, medições de defeitos de vias de recombinação homóloga e status de PD-L1. O uso de lâminas criadas a partir de tecido embebido em parafina, em vez de blocos FFPE, deve ser aprovado pelo patrocinador.
* As participantes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez no sangue negativo dentro de 72 horas antes da data da primeira dose do medicamento do estudo: a menos que sejam de potencial não reprodutivo.
* Potencial não reprodutivo é definido como: >= 45 anos de idade e não teve menstruação por > 1 ano; amenorréica por < 2 anos sem histerectomia e ooforectomia e possui um valor de hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopáusica na avaliação pré-estudo (triagem). Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-ligadura dos tubos. A histerectomia ou ooforectomia documentada deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real ou confirmada por ultrassom, ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (CT). A ligadura das trompas deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real.
* As participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem concordar em utilizar 1 forma altamente eficaz de contracepção com seu parceiro, começando com a visita de triagem até 150 dias após a última dose da terapia do estudo.
* O participante tem um status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de <= 2 para a Parte 1 e <= 1 para a Parte 2.
* O participante tem função orgânica adequada.

**Critérios de Exclusão**

* O participante recebeu terapia anterior com um anti-receptor de morte programada 1 (anti-PD-1), anti-PD-1-ligante-1 (anti-PD-L1) ou anti-PD-1-ligante-2 (anti-PD-L2).
* O participante tem metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC) não controladas e/ou meningite carcinomatosa.
* O participante tem uma neoplasia adicional conhecida que progrediu ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos. Exceções incluem carcinoma basocelular da pele, câncer de células escamosas (SqCC) da pele que passou por terapia potencialmente curativa, ou câncer cervical in situ, ou outra condição neoplásica que passou por terapia curativa e é considerada curada pelo investigador.
* O participante é considerado um risco médico crítico devido a um distúrbio médico sério e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa que exige terapia sistêmica. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a, pneumonite ativa não infecciosa; arritmia ventricular não controlada; infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias); distúrbio de convulsões maior não controlado; compressão instável da medula espinhal; síndrome da veia cava superior; ou qualquer distúrbio psiquiátrico ou de abuso de substâncias que interfira na cooperação com os requisitos do estudo (incluindo obtenção de consentimento informado).
* O participante está grávida ou amamentando, ou espera conceber filhos dentro da duração prevista do estudo, começando com a Visita de Triagem até 150 dias após a última dose do tratamento do estudo.
* O participante tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteroide sistêmica ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
* O participante tem um histórico conhecido do vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
* O participante tem uma hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C ativa conhecida (por exemplo, ácido ribonucleico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV) detectado).
* O participante tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição de corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. O uso de esteroides inalatórios, injeção local de esteroides e colírios esteroides são permitidos.
* O participante tem um histórico de doença pulmonar intersticial.
* O participante não se recuperou (ou seja, para <= Grau 1 ou até a linha de base) de efeitos adversos induzidos por radiação e quimioterapia ou recebeu transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimulantes de colônias (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de macrófagos [GM-CSF] ou eritropoietina recombinante) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
* O participante participou de um estudo de um agente experimental e recebeu terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
* O participante recebeu terapia anticâncer anterior (quimioterapia, terapias alvo, radioterapia ou imunoterapia) dentro de 21 dias, ou menos de 5 vezes a meia-vida da terapia mais recente antes do Dia 1 do estudo, o que for mais curto.
* O participante não se recuperou adequadamente (<= Grau 1) de efeitos adversos e/ou complicações de qualquer cirurgia maior antes de iniciar a terapia.
* O participante recebeu uma vacina viva dentro de 14 dias do início planejado da terapia do estudo.
* O participante tem uma hipersensibilidade conhecida aos componentes ou excipientes do dostarlimabe.
* Para a Coorte G, os participantes não serão elegíveis se atenderem aos seguintes critérios: Participantes que experimentaram progressão da doença dentro de 3 meses (como evidenciado pela progressão radiográfica conforme RECIST) após a terapia de primeira linha à base de platina.
* Participantes com mutação deletéria conhecida ou suspeita de deletéria nos genes BRCA1 ou BRCA2 (teste local permitido).
* Participantes que receberam terapia anterior com um inibidor de poli(adenosina difosfato-ribose) polimerase (PARP)-1/PARP-2.
* O participante tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, possa interferir na participação do participante durante toda a duração do tratamento do estudo, ou não esteja no melhor interesse do participante em participar.
* O participante é imunocomprometido. Participantes com esplenectomia são permitidos.

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