Critérios de inclusão:

Os participantes elegíveis para inclusão no estudo devem atender a todos os critérios de inclusão dentro de 28 dias após a randomização no estudo.

* Assinar e datar os Formulários de Consentimento Informado Principal e de Triagem de Tecidos, antes do início de qualquer procedimento de qualificação específico do estudo.
* Adultos ≥18 anos ou com a idade legal mínima para serem considerados adultos (o que for maior) no momento do consentimento informado.
* NSCLC documentado histologicamente que atende a todos os seguintes critérios:

1. Doença de estágio IIIB ou IIIC e não candidatos à ressecção cirúrgica ou quimiorradiação definitiva, ou doença NSCLC de estágio IV no momento da randomização (com base no American Joint Committee on Cancer, Oitava Edição). Participantes com NSCLC em estágio inicial que tenham recaído devem ser restagiados durante a triagem para garantir sua elegibilidade para o estudo.
2. Resultados de teste negativos documentados para receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), linfoma cinase (ALK) e protocolo-oncogene 1 (ROS1).
3. Sem alterações genômicas acionáveis conhecidas nos genes NTRK, BRAF, RET, MET, ou outros genes que podem gerar tratamentos aprovados localmente.
* Fornecer uma amostra de tecido tumoral fixada em formalina para a medição da expressão da proteína 2 da superfície do trofoblasto (TROP2) e para a avaliação de outros biomarcadores exploratórios.
* O tumor tem alta expressão do receptor de morte programada-1 (PD-L1) (TPS ≥50%) conforme determinado por PD-L1 imunohistoquímica (IHC) 22C3 pharmDx ensaio por teste central (mínimo de 6 lâminas).
* Tempo adequado de tratamento prévio antes do Dia 1 do Ciclo 1.
* Doença mensurável com base na avaliação local de imagem usando RECIST versão 1.1.
* Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥50% por ecocardiograma (ECO) ou cintilografia de múltiplos marcadores (MUGA) dentro de 28 dias antes da randomização.
* Status de desempenho da Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na triagem.
* Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
* Função adequada da medula óssea dentro de 7 dias antes da randomização.

Critérios de exclusão:

* Ter recebido tratamento sistêmico prévio para NSCLC avançado ou metastático.
* Ter recebido tratamento prévio para NSCLC com qualquer um dos seguintes, incluindo no cenário adjuvante/neoadjuvante:

1. Qualquer agente, incluindo um anticorpo ligado a um medicamento, contendo um agente quimioterápico direcionado à topoisomerase I.
2. Terapia direcionada ao TROP2.
3. Qualquer agente anti-receptor de morte programada-1 (PD-1), anti-PD-L1, ou anti-ligando PD-2 (L2) ou com um agente direcionado a outro receptor co-inibitório ou estimulatório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX40, CD137).
4. Qualquer outro inibidor de checkpoint imunológico. Participantes que receberam terapia adjuvante ou neoadjuvante, diferente dos listados acima, são elegíveis se a terapia adjuvante/neoadjuvante foi concluída pelo menos 6 meses antes do diagnóstico de doença avançada/metastática.
* Ter compressão na medula espinhal ou metástases do sistema nervoso central ativas e não tratadas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais tratadas anteriormente podem participar, desde que estejam estáveis radiologicamente.
* Quem teve radioterapia ≤4 semanas antes do início da intervenção do estudo ou mais de 30 Gy (unidade de dose de radiação ionizante no Sistema Internacional de Unidades) no pulmão dentro de 6 meses do Dia 1 do Ciclo 1.
* História de outra malignidade primária (além do NSCLC), exceto:

1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose de tratamento do estudo e com baixo risco potencial de recorrência.
2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligna sem evidência de doença.
3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
4. Participantes com histórico de câncer de próstata (estágio tumor/nódulo/metástase) de Estágio ≤T2cN0M0 sem recidiva bioquímica ou progressão e que, na opinião do Investigador, não são considerados que precisem de intervenção ativa.
* História de (não infecciosa) doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite incluindo pneumonite de radiação que requer esteroides, DPI/pneumonite atual, ou onde DPI/pneumonite suspeita não ficar excluída por imagem da triagem.
* Compromisso pulmonar severo clinicamente, como julgado pelo investigador, resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, mas não limitado a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente, ou qualquer distúrbio autoimune, do tecido conectivo ou inflamatório
com envolvimento pulmonar ou pneumonectomia completa anterior.
* Doença cardiovascular descontrolada ou significativa, incluindo:

1. Intervalo QTcF médio >470 msec, independentemente do sexo (baseado na média da determinação de eletrocardiograma de 12 derivações na triagem).
2. Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à randomização.
3. Angina pectoris descontrolada nos 6 meses anteriores à randomização.
4. FEVE <50% por ECO ou exame MUGA nos 28 dias anteriores à randomização. 5. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) da Classe de 2 a 4 da New York Heart Association (NYHA) na triagem. 6. Hipertensão arterial sistêmica descontrolada (pressão arterial sistólica em repouso >180 mmHg ou pressão arterial diastólica >110 mmHg) nos 28 dias anteriores à randomização.

Os participantes com um histórico de ICC de Classe de 2 a 4 antes da triagem devem ter retornado para ICC de Classe 1 e ter FEVE ≥50% (medida por ECO ou exame MUGA) nos 28 dias anteriores à randomização.

* Doença corneana clinicamente significativa.
* Recebeu uma vacina viva ou atenuada viva (as vacinas de ácido ribonucleico mensageiro e adenovirais incapazes de se replicar não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Para qualquer participante que receba uma vacina aprovada para o vírus da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV2), por favor, siga a etiqueta da vacina e/ou orientação local.
* Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (tem uma doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos).
* Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos (em dose >10 mg por dia de equivalente a prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora ≤7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
* Infecção conhecida por vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não está bem controlada.
* Hepatite ativa ou hepatite B não controlada ou infecção ativa por hepatite C.
* Infecção não controlada que requer antibióticos, antivirais, ou antifúngicos IV.
* Recebeu um transplante de tecido/órgão sólido alogênico.
* Histórico de reações de hipersensibilidade severa ao medicamento Dato-DXd ou pembrolizumab ou a qualquer um dos seus ingredientes inativos (incluindo, mas não se limitando a, polissorbato 80).