Critérios de Inclusão:

* Assinar e datar o Formulário Principal de Consentimento Informado (ICF) antes do início de quaisquer procedimentos de qualificação específicos do estudo.
* Adultos com idade ≥18 anos no momento em que o ICF Principal é assinado.
* Possuir tumor com TPS de PD-L1 <50%, conforme determinado pelo ensaio IHC 22C3 pharmDx por teste central. * Ter fornecido uma amostra de tecido tumoral fixado em formalina para a medição da expressão da proteína TROP2 e para a avaliação de outros biomarcadores exploratórios. * Não ter sido tratado com terapia anticâncer sistêmica para NSCLC não escamoso avançado ou metastático. * Possuir doença mensurável com base na avaliação de imagem local usando RECIST v1.1. * NSCLC documentado histologicamente que atende a todos os seguintes critérios: * Doença em estágio IIIB ou IIIC e não candidatos a resecação cirúrgica ou quimiorradioterapia definitiva, ou doença de NSCLC estágio IV no momento da randomização (com base na American Joint Committee on Cancer, Eighth Edition). * Resultados de testes documentados negativos para alterações genômicas acionáveis do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), quinase de linfoma (ALK) e proto-oncogene1 (ROS1) com base na análise do tecido tumoral. * Sem alterações genômicas acionáveis conhecidas em quinase de receptor de tirosina neurotrófica (NTRK), proto-oncogene B-raf (BRAF), rearranjado durante a transfeção (RET), fator de transição mesenquimal-epitelial (MET) ou outras quinases motoras acionáveis com terapias aprovadas localmente. * Estatuto de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na triagem. * Ter um período de washout de tratamento adequado antes do Dia 1 do Ciclo 1. * Estar disposto e capaz de participar da coleta de dados de resultados relatados pelos pacientes (PRO). Critérios de Exclusão: * Ter recebido tratamento sistêmico prévio para NSCLC avançado/metastático. * Ter recebido tratamento prévio com qualquer um dos seguintes, incluindo no setting adjuvante/neoadjuvante (para NSCLC): * Qualquer agente, incluindo um conjugado anticorpo-fármaco, contendo um agente quimioterápico direcionado à topoisomerase I. * Terapia direcionada ao TROP2. * Qualquer agente anti-receptor de morte programada-1 (PD-1), anti-PD-L1 ou anti-ligante de PD-2 (L2) ou com um agente dirigido a outro receptor estimulatório ou co-inibidor de células T (por exemplo, CTLA-4, OX40, CD137). * Qualquer outro inibidor de checkpoint imunológico. * Ter recebido uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Para qualquer participante que receba uma vacina aprovada para o coronavírus SARS-CoV2, siga o rótulo da vacina e/ou orientações locais. * Ter compressão da medula espinhal ou metástases no sistema nervoso central (SNC) ativas não tratadas e/ou meningite carcinomatosa. * Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo: * Intervalo QT médio corrigido para a frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg, independentemente do sexo.
* Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à randomização.
* Angina pectoris não controlada nos 6 meses anteriores à randomização.
* FEVE <50% por ECHO ou exame MUGA nos 28 dias anteriores à randomização.
* Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Classe 2 a 4 da New York Heart Association na triagem.
* Hipertensão não controlada nos 28 dias anteriores à randomização.
* Comprometimento pulmonar clinicamente severo resultante de doenças pulmonares intercurtantes.
* Ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar recebendo terapia esteroidal sistêmica crônica.
* História de outra malignidade primária (além do NSCLC), exceto por:

* Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo e com baixo potencial de recorrência.
* Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligna sem evidência de doença.
* Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
* Participantes com histórico de câncer de próstata (estágio tumor/nó/metástase) em Estágio ≤T2cN0M0 sem recorrência bioquímica ou progressão.
* Ter um histórico de reações severas de hipersensibilidade a medicamentos ou ingredientes inativos de Dato-DXd, pembrolizumabe, carboplatina, cisplatina ou pemetrexed.
* Ter um histórico de reações severas de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
* Ter infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não está bem controlada.
* Ter infecção ativa ou não controlada por hepatite B ou C.
* Mulher que está grávida ou amamentando ou que pretende engravidar.
* Quaisquer outras condições médicas, incluindo doenças cardíacas ou transtornos psicológicos, e/ou abuso de substâncias.
* Ter um histórico de doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides, ter DPI/pneumonite atual ou onde não é possível descartar DPI/pneumonite suspeita por imagem na triagem.
* Ter doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.
* Ter doença corneana clinicamente significativa.
* Ter recebido transplante de tecido/órgão sólido alogênico.
* Ter recebido radioterapia prévia ≤4 semanas antes do início da intervenção do estudo ou mais de 30 Gy para o pulmão dentro de 6 meses do Dia 1 do Ciclo 1.