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Estimating long-term survival of PD-L1-expressing, previously treated, non-small cell lung cancer patients who received pembrolizumab in KEYNOTE-001 and -010

Autores
Matthew David Hellmann, Junshui Ma, Edward B. Garon, Rina Hui, Leena Gandhi, Jean-Charles Soria, Keaven M. Anderson, Gregory M. Lubiniecki, Bilal Piperdi, Roy S. Herbst
J Clin Oncol. 2017;35 (suppl 7S; abstract 77)

Artigo comentado por
Pedro Nazareth Aguiar Junior
Mestre em Oncologia pela Universidade Federal de São Paulo. Oncologista da Clínica Oncoterapia e do Hospital Heliópolis, São Paulo/SP

Os anticorpos monoclonais inibidores dos pontos de checagem do sistema imunológico liberam os freios naturais do sistema imune e permitem que os linfócitos reconheçam e combatam células tumorais.

Desde o início das investigações clínicas desses compostos, resultados positivos expressivos foram observados e, por isso, o número de indicações aprovadas para uso na prática clínica não para de aumentar nas agências regulatórias de todo o mundo.

Por se tratar de uma neoplasia com alto índice mutacional e, consequentemente, grande potencial imunogênico, o câncer de pulmão é uma das indicações que foram mais exploradas no desenvolvimento da imunoterapia. Os agentes mais estudados para o tratamento do câncer de pulmão são os inibidores do receptor 1 de morte programada (PD-1) e seu respectivo ligante 1 (PD-L1).

Nos Estados Unidos já existem três anticorpos aprovados para o tratamento do câncer de pulmão (nivolumabe, pembrolizumabe e atezolizumabe). No Brasil apenas o nivolumabe é aprovado para o tratamento do câncer de pulmão.

A aprovação no Brasil é apenas para o tratamento de pacientes que falharam ao tratamento com quimioterapia baseada em platina. Essa conduta baseia-se em um estudo de fase 3 que mostrou aumento de cerca de 3 meses na Sobrevida Global mediana dos pacientes tratados com nivolumabe versus docetaxel.

Esse aumento de Sobrevida Global mediana foi estatisticamente significativo tanto entre pacientes com tumores de histologia escamosa, quanto histologia não escamosa. Contudo, tendo em vista o custo elevado desses medicamentos, o aumento de 3 meses é insuficiente para tornar o tratamento custo-efetivo.

O grande argumento a favor da imunoterapia é a existência de uma proporção de pacientes que apresentarão benefício prolongado com o tratamento. Um efeito denominado “The Tale of the Tail” (em português “O Conto da Cauda”) que fora observado previamente no tratamento do melanoma. Entretanto, novos dados apontam que o mesmo fenômeno possa ocorrer também no tratamento de segunda-linha do câncer de pulmão.

As primeiras evidências nesse sentido derivam dos dados de seguimento prolongado dos próprios estudos clínicos randomizados. Dados apresentados na Reunião Anual da ASCO de 2016 após dois anos de seguimento dos estudos CheckMate 017 e CheckMate 057 mostram que a taxa de sobrevida aos 2 anos é superior com nivolumabe em comparação ao docetaxel. Entre pacientes com tumores de histologia escamosa, a taxa de sobrevida aos 2 anos é de 23% com nivolumabe versus 8% com docetaxel. Entre pacientes com tumores de histologia não escamosa esses valores são 29% e 16%, respectivamente.

Efeito semelhante foi observado com o uso de pembrolizumabe versus docetaxel. Após seguimento mínimo de 2 anos, a taxa de sobrevida foi de 30,1% com pembrolizumabe na dose de 2 mg/kg, 37,5% na dose de 10 mg/kg versus 14,5% com o uso de docetaxel.

Existem ainda poucos dados de seguimento mais prolongado. Na Reunião Anual da AACR de 2017 foram divulgados dados de 5 anos de seguimento do estudo de fase I de nivolumabe. De acordo com os autores, a taxa de sobrevida em 5 anos foi de 16% que é um valor expressivo comparado aos 4% observados classicamente com quimioterapia.

No estudo que será discutido aqui, os autores desenvolveram um modelo de sobrevida prolongada baseado no risco de progressão de doença não ser constante (o risco de progressão é maior no início do tratamento e vai diminuindo progressivamente) e chegando a zero a partir de um certo ponto (quando é atingida a cauda da curva).

O modelo baseado nos dados iniciais publicados no estudo KeyNote 010 encontrou uma taxa de sobrevida em 5 anos de 25,3%. Posteriormente, o modelo foi repetido baseado nos dados de seguimento prolongado previamente descritos e a taxa encontrada foi de 21,5%. Para efeito de controle, o grupo de pacientes tratados com docetaxel teve uma taxa de sobrevida em 5 anos estimada em 4,3%, sendo plenamente compatível com os valores esperados classicamente.

As principais críticas desse modelo é que ele não representa dados de seguimento real. Além disso, estimativas baseadas em dados de estudos clínicos randomizados pode não representar a realidade já que as populações dos estudos são extremamente selecionadas.

Contudo, esse modelo apresenta uma perspectiva para um fenômeno hipotético que pôde ser mensurado pela primeira vez, ainda que através de um modelo estatístico.

Esses dados reforçam o benefício que a imunoterapia traz no tratamento do câncer de pulmão, embora esforços devem permanecer sendo realizados para determinar marcadores que auxiliem na determinação desses 20% dos pacientes que apresentam benefício prolongado com o tratamento e devem ter seu acesso ao tratamento plenamente garantido.

Um dos biomarcadores disponíveis mais estudado é a expressão tumoral de PD-L1. Apesar de todas as limitações, no estudo de fase I do nivolumabe descrito anteriormente, os autores avaliaram a expressão de PD-L1 de 10 entre 16 pacientes vivos após 5 anos. 70% destes doentes tinham uma expressão de PD-L1 ≥ 1%.