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ESMO 2014: CÂNCER DE PULMÃO

Autoras: Clarissa Baldotto e Tatiane Montella

O Congresso da Sociedade Européia de Oncologia Clínica aconteceu na cidade de Madri, Espanha, entre os dias 26 e 30 de setembro de 2014. Trata-se de um dos congressos mais importantes da área, reunindo profissionais do mundo todo. É característica deste encontro, não só a apresentação de novos dados científicos, mas principalmente aulas de revisão, educativas, visando a consolidação e implementação de resultados apresentados e publicados previamente.

Em câncer de pulmão foram apresentados alguns estudos importantes, muitos deles sobre terapia alvo e imunoterapia, que talvez tenha sido o assunto mais discutido durante todo o evento. Na sessão presidencial, que costuma ser uma seleção dos mais relevantes trabalhos, dois deles eram sobre câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC).

O estudo fase 3 IMPRESS, apresentado pelo Dr. Tony Mok, respondeu a uma importante pergunta: qual a melhor estratégia após falha ao inibidor de tirosina quinase (TKI), em pacientes com mutação de EGFR? Ao todo 265 pacientes, com CPNPC avançado, histologia não-escamosa, com mutações de EGFR de sensibilidade e falha a gefitinibe, foram randomizados para receber a combinação de gefitinibe/quimioterapia (QT) ou placebo/quimioterapia. O objetivo principal era a diferença entre sobrevida livre de progressão (SLP). O estudo foi negativo, sem diferença em SLP (HR= 0,86; p=0,273). A SLP mediana foi de 5,4 meses em ambos os braços (Figura 1). O interessante é que, embora o dado seja imaturo, a sobrevida global foi pior no braço que seguiu o gefitinibe (HR=1,62; p=0,029). A conclusão foi que nestes pacientes o uso de TKI deve ser interrompido no momento da progressão, e iniciada a QT. Na discussão foram abordados os diversos mecanismos de resistência aos TKIs e o fato de que o resultado deste estudo não impede que pacientes sejam retratados com o TKI após falha a QT (Ann Oncol 2014; 25 Suppl
4 Abst LBA2_PR).

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Figura 1. Sobrevida Livre de Progressão de Gefitinibe comparado com placebo no estudo IMPRESS

Ainda na Sessão Presidencial, o estudo MAGRIT avaliou a eficácia da imunoterapia adjuvante em CPNPC, com o uso do antígeno tumor-específico MAGE A-3. Este se encontra expresso em várias células tumorais, mas não em tecidos normais. Em CPNPC costuma ser encontrado em 35% dos tumores em estadios iniciais. Foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com o objetivo principal de avaliar diferenças na Sobrevida Livre de Doença (SLD) entre os braços (MAGE A-3 versus placebo). Somente pacientes de estadio IB a IIIA, submetidos a ressecção cirúrgica R0, e com positividade para o antígeno foram incluídos. Ao todo foram testados 13.849 pacientes e randomizados 2.272 pacientes. Todos poderiam ter recebido quimioterapia adjuvante e depois foram randomizados para receber 13 injeções intramusculares do agente investigacional (período de 27 meses de tratamento).

No total, 52% dos pacientes receberam QT adjuvante, e 47% dos pacientes foram estadiados como IB. O seguimento mediano foi de 38,8 meses. A SLD não foi diferente entre os grupos, sendo de 60,5 meses versus 57,9 meses para MAGE-A3 e placebo, respectivamente (HR=1,024; p=0,7379). A diferença de SLD também não foi significativa no grupo de pacientes que não recebeu QT adjuvante (58 m versus 56,9 m; HR=0,970, p=0,7572). Como conclusão os autores reforçaram que este foi o maior estudo de imunoterapia adjuvante em CPNPC. Mas infelizmente, apesar do racional promissor, e dos eventos adversos brandos, trata-se de outro importante estudo negativo. Na discussão foram abordadas as potenciais vantagens das vacinas no contexto da doença inicial. Também foram discutidas prováveis causas para a ausência de benefício encontrada, como o fato de esta ser uma vacina monovalente e alguns mecanismos de resistência (alterações epigenéticas e escape imunológico). (Ann Oncol 2014; 25 Suppl 4: iv409).

O estudo fase 3 Lux-Lung 8 foi tema de uma apresentação oral. Nele foram incluídos apenas pacientes portadores de carcinoma epidermóide (CEC) de pulmão, com doença avançada, e falha a quimioterapia de 1a linha. A randomização era entre erlotinibe e afatinibe. O CEC de pulmão corresponde hoje a cerca de 30% dos casos de CPNPC, e o afatinibe é um pan-inibidor irreversível de EGFR (EGFR, HER2 e HER4), aprovado em alguns países, para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma e mutação de EGFR. O objetivo principal era avaliar diferenças em SLP, mas o estudo tinha poder suficiente para avaliar também diferenças de SG. Foram recrutados 795 pacientes entre março de 2012 e janeiro de 2014. A SLP mediana foi significativamente maior no braço experimental do afatinibe (2,4 meses vs 1,9 meses; p=0,0427) (Figura 2). A taxa de resposta global foi igual, mas a taxa de controle de doença também foi maior com afatinibe (45,7% vs 36,8%; p=0,020). Os dados de SG ainda são imaturos.

Os eventos adversos foram os eventos típicos desta classe de drogas (rash cutâneo, diarréia). Os autores concluíram que este é o maior estudo de fase 3 positivo, com o uso de droga-alvo para esta população. Ressaltaram o perfil conhecido e esperado de eventos adversos e a imaturidade dos dados de SG (Ann Oncol 2014; 25 Suppl 4: iv426). Na discussão foi lembrado que embora seja um estudo positivo, trata-se de um benefício marginal em comparação com o erlotinibe, e que há um relativo aumento de eventos adversos, ainda que leves.

Esta é uma população de pacientes que na maioria das vezes é tratada preferencialmente com quimioterapia, carecendo de terapia alvo, mas há dados emergentes promissores com novas drogas, principalmente no campo da imunoterapia.

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Figura 2. Sobrevida Livre de Progressão nos braços de afatinibe e erlotinibe no estudo Lux-Lung 8

Falando um pouco de imunoterapia, inúmeros trabalhos, com os mais variados tumores e diferentes desenhos foram apresentados durante o Congresso da ESMO 2014, principalmente com os anticorpos anti-PD-1/anti-PD-L1, inibidores de checkpoint. Até o momento os resultados não reformulam as condutas terapêuticas, mas levantam hipóteses e geram estudos em fases mais avançadas. Três estudos de fase 1, com drogas anti-PD1 diferentes foram apresentados. Em dois deles, os resultados sugerem que a expressão de PD-L1 parece ter relação com a taxa de resposta às drogas avaliadas, introduzindo o conceito de biomarcadores para essa terapia.

Na sessão oral, foram revelados os resultados do estudo que avaliou a atividade anti-tumoral do pembrolizumab (Pembro; MK-3475) e a correlação com a expressão de PD-L1 em pacientes com CPNPC e doença avançada. No total, 282 pacientes com CPNPC virgens de tratamento, ou previamente tratados, da coorte do estudo de Fase 1b em curso (KEYNOTE-001), foram analisados. A expressão tumoral de PD-L1 foi determinada prospectivamente e três diferentes doses de pembrolizumab foram oferecidas: 2mg/Kg a cada 3 semanas, 10mg/kg a cada 3 semanas ou 10mg/kg a cada 2 semanas até progressão, morte ou toxicidade inaceitável. Os dados apresentados para 262 pacientes (mediana de seguimento de 5,4 meses) demonstraram a atividade antitumoral (taxa de resposta global) com pembrolizumab, em pacientes com CPNPC avançado nunca tratados e previamente tratados de 26% e 20%, respectivamente, em todas as doses e posologia, conforme avaliados centralmente de acordo com critérios RECIST v1.1 e critério de resposta imune-relacionada.

A análise por dose (2 mg/kg cada três semanas, 10 mg/kg cada três semanas 10 mg/kg a cada duas semanas) demonstrou taxa de resposta comparável para os três esquemas posológicos (33%, 21% e 21% respectivamente) e não houve diferença de resposta em relação a histologia. Pacientes que apresentavam forte expressão de PD-L1 (>50%) e receberam a droga experimental, aparentemente apresentaram maior beneficio em relação a taxa de resposta global do que os pacientes com expressão fraca ou negativa de PD-L1 (39% vs 16%). Eventos adversos grau 3-5 ocorreram em 9% dos pacientes, sendo o mais comum pneumonite (Ann Oncol 2014; 25 Suppl 4:LBA43).

O outro estudo de fase 1 também apresentava como objetivo a avaliação de biomarcadores associados à atividade clínica de uma droga anti-PD-L1, neste caso o MPDL3280A. Para isso, 53 pacientes com CPNPC foram incluídos e suas amostras tumorais avaliadas por imunohistoquímica e através de imunochip (mensurando 90 genes imuno-relacionados- Genentech). A taxa de resposta global foi associada à expressão de PD-L1 em células imunes infiltradas no tumor (p=0,02) : IHC 3: ORR 83% (5/6), IHC 2: 14% (1/7), IHC 1: 15% (2/13), IHC 0: 20% (4/20). Porém, não houve associação de taxa de resposta global com a expressão de PD-L1 em células tumorais (Ann Oncol 2014; 25 Suppl 4: iv465).

O terceiro trabalho, também de fase 1, teve como objetivo avaliar a atividade clínica e segurança do MEDI4736, outra droga anti-PD-L1. O MEDI4736 foi administrado intravenoso em 114 pacientes com CPNPC, usando dose escalonada padrão (3+3) e dose de expansão, típico de um estudo fase 1. De 101 pacientes tratados com 10mg/kg a cada 2 semanas (mediana de 3 doses recebidas), 20% apresentaram eventos adversos relacionados ao tratamento, sendo o mais frequente dispneia (16%), fadiga (15%) e náusea (15%). Nenhum paciente interrompeu o tratamento por eventos relacionados à droga. A maioria dos pacientes já havia recebido mais de duas linhas de tratamento prévio. O benefício do tratamento foi considerado durável e 72/114 pacientes permaneciam no estudo (incluindo 4 pacientes com mais de 52 semanas).

Dados de correlação com expressão de PD-L1, mutação, tabagismo e linhas de tratamento estão em andamento (Ann Oncol 2014; 25 Suppl 4: iv466). Outra questão muito estudada e também abordada na ESMO 2014, é a opção de tratamento pós-resistência aos TKIs. Com o intuito de avaliar a atividade antitumoral do alectinib em pacientes ALK positivos, previamente tratados com crizotinib, um estudo japonês com 35 pacientes foi desenvolvido.

Esse estudo se propôs inicialmente a avaliar a bioequivalência do alectinib 300 mg (2 vezes ao dia) com cápsulas de 20/40mg vs 150mg. A mediana de seguimento foi de 141 dias e até o fechamento dos dados, 21 pacientes continuavam o tratamento com alectinib sem progressão de doença. A taxa de resposta foi de 58,3 % e a taxa de controle de doença de 83.3%. A maior parte dos pacientes que apresentavam metástase no sistema nervoso central (SNC) (13/19) permaneciam no estudo sem progressão de doença. Não houve interrupção de tratamento relacionada a toxicidade. Desordens gastrointestinais e visuais, características do tratamento com crizotinib, não foram tão frequentes com alectinib. A conclusão é que há boa tolerância ao alectinib e resposta promissora, inclusive em pacientes com metástase no SNC. (Ann Oncol 2014; 25 Suppl 4: iv427).

Ainda no campo da terapia alvo, dois estudos avaliaram estratégias para subpopulações de CPNPC, obtidas a partir de seleção molecular. No estudo fase 2 BRF113928, 84 pacientes portadores de CPNPC avançado e a mutação V600E de BRAF foram incluídos, e receberam dabrafenib 150 mg 2 vezes ao dia. O objetivo principal avaliado foi taxa de resposta global (TRG) pelos critérios de RECIST 1.1.

A duração mediana de tratamento foi de 4,3 meses. A TRG para os 78 pacientes com duas ou mais linhas prévias de tratamento foi de 32%, e a mediana de duração de resposta foi de 11,8 meses. De 6 pacientes que receberam a droga como 1a linha de tratamento, a metade obteve resposta parcial. Os eventos adversos mais comuns foram febre (36%), astenia (30%), hiperceratose (30%), anorexia (29%) e náuseas (27%). A incidência reportada de CEC de pele foi de 18%. Na discussão foi lembrada a incidência de 1,5% da mutação V600E de BRAF em pacientes com CPNPC avançado, e o fato da mesma não coexistir com outras mutações mais comuns (EGFR, KRAS, ALK). O dabrafenib, pelo menos nesta fase inicial, mostrou atividade clínica nesta subpopulação (Ann Oncol 2014; 25 Suppl 4: LBA38_PR).

O segundo estudo, também de fase 2, avaliou o uso de neratinib, com ou sem temsirolimus, para o tratamento de pacientes com CPNPC, portadores de mutações somáticas de HER2. Estas mutações ocorrem em cerca de 2-4% dos pacientes com CPNPC avançado. Os pacientes foram randomizados para receber neratinib isolado ou combinado a tensirolimus, até progressão de doença ou toxicidade. O cruzamento era permitido. O objetivo principal era avaliar TRG. Em uma primeira etapa, foram randomizados 27 pacientes. A TRG foi de 21% no braço da combinação, versus 0% no braço de neratinib isolado. Os eventos adversos de graus ¾ mais comuns foram dispneia, diarreia, vômitos e nauseas. A discussão, comum aos dois trabalhos, sugeriu que a combinação de neratinib e tensirolimus merece ser melhor avaliada em estudos posteriors. Também foi questionada a necessidade de estudos de fase 3 em populações tão raras e selecionadas (Ann Oncol 2014; 25 Suppl 4: LBA39_PR).

Por Clarissa Baldotto e Tatiane Montella