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Efficacy of Chemotherapy after first-line gefitinib Therapy in EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer

Colaboradores: Comentado por: Dra Mônica Cristina Toledo Pereira
Autores: Miyauchi E, Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, Gemma A, Saijo Y, Yoshizawa H, Hagiwara K, Nukiwa T; North-East Japan Study Group.
Data from a randomized phase III study comparing gefitinib with carboplatin plus paclitaxel (nej002).
Texto:
Miyauchi E, Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, Gemma A, Saijo Y, Yoshizawa H, Hagiwara K, Nukiwa T; North-East Japan Study Group.

Jpn J Clin Oncol. 2015 Apr 15

Comentado por:

Dra Mônica Cristina Toledo Pereira

Oncologista Clinica da DOM Clinica de Oncologia de Divinópolis e do Hospital do Câncer de Divinópolis- MG

O estudo citado teve o objetivo de avaliar a eficácia do doublet de platina em segunda linha após falha do gefitinibe, em pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão não escamoso avançado com mutação do EGFR.

Trata-se de uma análise retrospectiva referente aos dados do estudo fase III NEJ002 que comparou gefitinibe com quimioterapia em primeira linha para pacientes com mutação do EGFR.

Nesta análise atual, foram avaliados 71 pacientes que receberam doublet de platina após falha do gefitinibe. Foram excluídos da analise pacientes que não receberam platina, ou que receberam inibidor de tirosino-kinase ou nada.

Atualmente já é muito bem definido o uso dos inibidores de tirosino-kinase (TKIs) em primeira linha de tratamento do câncer de pulmão não escamoso avançado, com mutações ativadoras do EGFR. Entretanto, o que fazer após falha dos TKIs tem sido foco de diversos estudos. Até pouco tempo, muitos centros em todo mundo realizavam quimioterapia concomitante aos TKIs em casos de progressão da neoplasia, mesmo sem estudos prospectivos randomizados comprovando beneficio de tal estratégia. O racional da heterogeneidade tumoral era a principal justificativa desta prática clínica. Após dados divulgados do estudo IMPRESS esta conduta passou a não mais ser uma opção terapêutica adequada. Inibidores de tirosino-kinase de segunda geração vêm surgindo, demonstrando eficácia no manejo de pacientes com mutações de resistência adquiridas – especialmente T790M. Mas o uso da quimioterapia sistêmica ainda é a modalidade terapêutica mais acessível para uso na prática clínica.

Resultados

Esquemas utilizados:

Dos 71 pacientes tratados com quimioterapia após falha do gefitinibe, 76.1% receberam carboplatina e paclitaxel; 9.9% carboplatina e pemetrexed; 5.6% CDDP e pemetrexed, 4,2 % carboplatina e gencitabina, 2,8% carboplatina, paclitaxel e bevacizumabe e 1,4% CDDP e navelbine.

Respostas observadas:

Resposta parcial 25,4%; Doença estável 43,7% ; Progressão de doença 21,1%.

Não houve diferença significativa em relação à taxa de resposta à quimioterapia em primeira linha no estudo original e na análise atual em segunda linha após falha do TKI (30,7% x 25,4%).

A sobrevida mediana foi semelhante quando se avalia uso do gefitinibe seguido de QT ou QT seguida do gefitinibe (28,9m x 27,6m). Não houve diferenças em relação à sobrevida global.

Apesar de estatisticamente não significativa, houve diferença entre pacientes que obtiveram melhor resposta ao TKI em primeira linha daqueles que obtiveram apenas estabilidade ou progressão da doença. Os de melhor resposta à primeira linha com gefitinibe, também obtiveram melhores respostas em segunda linha com a quimioterapia (28% x 14%).

Não houve diferenças em relação ao tipo de mutação detectada e resposta à quimioterapia em segunda linha.

Pontos fracos do estudo podem ser enumerados:

– Analise retrospectiva

– Pequeno número de pacientes analisados

– Não houve re-biópsia com re-análise de EGFR (surgimento de T790M ou mesmo mudança na histologia não avaliados)

– Analise de respostas à segunda linha foi realizada em cada centro

Por outro lado, o principal ponto positivo do estudo é sua utilidade na prática clínica. O esquema utilizado como padrão de quimioterapia recomendada no estudo ainda é o mais utilizado no Brasil, sobretudo devido às dificuldades de acesso a drogas de maior custo (carboplatina e paclitaxel – 76,1%). Além disso, não há nenhum estudo publicado que compare eficácia de esquemas de segunda linha baseados em platina após falha dos inibidores de tirosino-kinase.

Diante desta análise retrospectiva realizada, concluímos que a eficácia de primeira ou segunda linha de quimioterapia após falha do TKI com doublet de platina podem ser semelhantes.

O subtipo de mutação do EGFR não parece ser um preditor de resposta à quimioterapia.

Em muitos locais do Brasil onde ainda não se tem acesso aos TKIs em primeira linha, infelizmente a estratégia de iniciar tratamento com quimioterapia ainda é uma grande realidade. O uso do TKI muitas vezes não é realizado ou é realizado em segunda linha, quando o acesso à droga passa a ser possível através de medidas de judicialização. Dados desta análise revelam que a sobrevida destes pacientes não é afetada com a inversão das linhas, desde que o paciente tenha acesso ao inibidor de tirosino-kinase sequencialmente. Talvez detecção em diferenças de sobrevida tenha sido prejudicada por pequeno tamanho da amostra. Mas tal conduta não deve ser adotada em contextos de disponibilidade do uso dos inibidores de tirosino-kinase em primeira linha, diante dos dados que dispomos na literatura atualmente.

Apesar do pequeno número de pacientes deste estudo, parece que nem resposta à primeira linha com TKI nem o tipo de mutação encontrado influenciam na resposta à segunda linha com doublet de platina. Mas apesar de não significativo estatisticamente, uma boa resposta ao TKI em primeira linha parece favorecer boa resposta à quimioterapia. Talvez devido ao melhor performance status do paciente que tem boas respostas ao TKI, ou mesmo por alterações do microambiente tumoral.

A análise dos autores é que quimioterapia baseada em platina tem resposta semelhantes em primeira linha ou segunda linha após falha do TKI e o tipo de mutação do EGFR não influencia na eficácia da quimioterapia ou na sobrevida. Entretanto, estudos futuros prospectivos devem ser realizados, com numero maior de pacientes para confirmação de tais afirmações.