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Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer

O câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) EC III consiste em doença com população heterogênea de pacientes que requer uma combinação de diferentes modalidades de tratamento, constituindo-se como um desafio à prática clínica. Para pacientes com doença irressecável, a combinação de tratamentos concomitantes ou sequenciais para controle local e terapia sistêmica tem sido investigadas com o objetivo de maximizar a sobrevida dos pacientes sem incremento de toxicidades e/ou impacto em qualidade de vida. No entanto, a despeito do tratamento definitivo, estes pacientes apresentam elevada taxa de recorrência e baixa sobrevida, estimada em cerca de 15% em 5 anos.

A terapia de consolidação após tratamento definitivo com quimiorradioterapia concomitantes para pacientes com CPNPC pode se configurar em melhoria da sobrevida livre de progressão para pacientes de EC III irressecáveis quando comparados com placebo ou melhores cuidados de suporte. Neste contexto, insere-se o estudo PACIFIC que se trata de estudo de fase III, randomizado, duplo cego que comparou terapia de consolidação com o anti PDL1 Durvalumabe comparado com placebo em pacientes portadores de CPNPC, EC III, irressecável, que não progrediram à quimiorradioterapia baseada em platina. O estudo randomizou 713 pacientes aleatoriamente, em proporção de 2:1, para durvalumabe (10mg/Kg) ou placebo, ambos a cada 2 semanas por 01 ano. Os desfechos coprimários do estudo foram Sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Dentre os 713 pacientes submetidos à randomização, 473 receberam consolidação com Durvalumabe e 236 receberam placebo, totalizando 709 pacientes que receberam pelo menos uma aplicação do tratamento. Os pacientes que receberam Durvalumabe tiveram uma redução de 48% no risco de recorrência ou morte quando comparados com placebo com um benefício de 11,2 meses na sobrevida mediana livre de progressão (HR 0,52; IC 95% 0,42-0,65; p<0,001). Aos 12 meses e aos 18 meses, a taxa de sobrevida sem progressão de doença, também, mostrou benefício para os pacientes randomizados para o grupo de durvalumabe (55,9% contra 35,3% aos 12 meses e de 44,2% contra 27,0% aos 18 meses). Os desfechos secundários do estudo incluíram taxa de resposta objetiva, duração de resposta, tempo até a morte ou metástase à distância. Foi observada maior taxa de resposta (28,4% versus 16,0%, p <0,001) e maior duração de resposta (72,8% versus 46,8%) com durvalumabe do que com placebo. A mediana do tempo até a morte ou a metástase à distância foi maior com durvalumab do que com placebo (23,2 meses vs. 14,6 meses; p <0,001). Adicionalmente, os benefícios em termos de SLP, também, se extenderam a todos os subgrupos analisados, inclusive a despeito da expressão do PD-L1 nas amostras obtidas. Destaca-se que a expressão do PD-L1 foi desconhecida em 37% dos pacientes do estudo, devendo-se, por isso, interpretar este dado com cautela tendo em vista que este marcador não foi preditivo do desfecho de SLP. Em relação à segurança da droga, eventos adversos G3 e G4 ocorreram em 29,9% dos pacientes que receberam durvalumabe e em 26,1% dos que receberam placebo, sendo que o evento adverso mais comum foi pneumonia. Interrupções do tratamento ocorreram em 15,4% dos pacientes com durvalumabe e em 9,8% no grupo placebo.

Os resultados do PACIFIC, embora ainda com dados imaturos para sobrevida global, demonstram benefícios marcantes, e há muito tempo esperados, em SLP para pacientes portadores de CPNPC, EC III, irressecável, que habitualmente cursam com sobrevida curta, com as estratégias terapêuticas até o momento disponíveis para esta população. Por isso, a consolidação com durvalumabe pode se constituir como nova estratégia terapêutica standard para este perfil de pacientes, com perfil de toxicidades manejável. No entanto, a população beneficiada com os resultados do PACIFIC representa apenas uma menor proporção dos pacientes em EC III e que foram fizeram tratamento concomitante. Pacientes tratados com quimioterapia e radioterapia sequencial ou aqueles com doença ressecável não foram avaliados para terapia de manutenção proposta. O papel da cirurgia no estádio III é muito discutido visto que mesmo os pacientes submetidos a ressecção cirúrgica, a taxa de recidiva é elevada, esse estudo quebrou um paradigma pois pela primeira vez a imunoterapia demonstrou ser benéfica em estadio mais precoce,(estudos anteriores foram em pacientes metastáticos) trazendo uma maior dúvida: será que a ciruriga no estadio III poderá ser substituída pelo tratamento definitivo?

Os resultados do estudo são muito animadores, a SLP com durvalumabe foi 11 meses acima do placebo, sem impacto na qualidade de vida, com uma redução da probabilidade de progressão de doença em 48%. A despeito dos animadores benefícios, algumas questões permanecem ainda em aberto: qual beneficio na população portadora de mutação dirigida ou será que a existe um subgrupo de pacientes que podem se beneficiar mais? Há que se considerar o impacto financeiro do tratamento aos serviços de saúde e discutir políticas para o acesso destes pacientes ao benefício do medicamento.

(N Engl J Med 2017; 377:1919-1929)