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Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer.

Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, Kvistborg P, Makarov V, Havel JJ, Lee W, Yuan J, Wong P, Ho TS, Miller ML, Rekhtman N, Moreira AL, Ibrahim F, Bruggeman C, Gasmi B, Zappasodi R, Maeda Y, Sander C, Garon EB, Merghoub T, Wolchok JD, Schumacher TN, Chan TA

Análise: Bruno Henrique R. de Paula1, Tatianny Paula Araújo1, Luiz Henrique Araujo1,2
1. Instituto Nacional de Câncer (INCA)
2. Instituto COI de Educação e Pesquisa (ICOI)

Introdução: O câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) apresenta elevada taxa de mutações somáticas devido à exposição crônica a fatores como o tabagismo. Essa taxa varia de acordo com a carga tabágica e o tempo de tabagismo. Os inibidores de checkpoint representam um marco na oncologia contemporânea e estão associados a um beneficio clínico duradouro. Baseada no benefício comprovado em câncer de pulmão por estudos previamente publicados, o presente artigo explora este novo cenário e versa sobre a busca de um biomarcador preditivo de resposta à imunoterapia, baseado na análise genômica.

Métodos: A hipótese deste estudo multicentrico translacional foi de que a taxa mutacional do CPNPC poderia influenciar a resposta ao tratamento com pembrolizumabe. Para esta análise, foram utilizados dados clínicos e de genoma provenientes de duas coortes acompanhadas prospectivamente. Os desfechos avaliados foram número de mutações não-sinônimas, número de transversões e transcrições, níveis de PD-L1, sobrevida livre de progressão (SLP) e duração de benefício clínico (DBC).

Resultados: A taxa de mutações apresentou forte correlação com os desfechos clínicos. Em uma coorte de descoberta (n=16), a DBC (73% vs 13%), resposta objetiva (63% vs 0%) e SLP (14,5 vs 3,7 meses) foram superiores no grupo que apresentou maior taxa de mutações não-sinônimas, todos com P<0,05. Esses achados foram confirmados em uma coorte de validação (n=18), onde DBC (83% vs 22%) e SLP (mediana não atingida vs 3,4 meses) foram ambas superiores no grupo com elevada taxa de mutações, com P<0,05. Os autores encontraram sensibilidade de 86% e especificidade de 75% para definição de benefício clínico utilizando um cut-off de 178 mutações não-sinônimas.

A presença de uma “assinatura molecular relacionada ao tabagismo”, baseada em níveis elevados de transversões nucleotídicas (principalmente troca de C>A, típica de fumantes) – também demonstrou forte associação com resposta ao tratamento. A DBC (77% vs 22%) e SLP (mediana não atingida versus 3,5 meses) foram superiores no grupo com a assinatura tabágica, com P<0,05. Também observou-se que elevada taxa de mutações estava correlacionada aos níveis de antígenos por HLA, bem como ao aumento dos níveis plasmáticos de células T CD8+ circulantes mediante o tratamento com pembrolizumabe.

Discussão: Os autores demonstram que a taxa mutacional foi um forte preditor de resposta ao tratamento com inibidor de PD-L1, assim como a assinatura molecular do tabagismo e os níveis circulantes de linfócitos T CD8+. Esses dados estão alinhados com achados em outras neoplasias malignas, como a elevada taxa de resposta à imunoterapia em tumores hipermutados de cólon, endométrio e melanoma. Entretanto, a utilidade imediata desta estratégia ainda permanece limitada dado o elevado custo e alta complexidade para análise de bioinformática por trás do estudo tumoral exônico. Em suma, os achados do presente estudo trazem uma nova compreensão da relação entre o genoma do CPNPC e a resposta à imunoterapia. Novos estudos serão necessários para melhor compreender essa interface e definir novos biomarcadores que sejam fidedignos, reprodutíveis e acessíveis para uso clínico.

Referência: Science. 2015 Apr 3;348(6230):124-8. doi: 10.1126/science.aaa1348.