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Artigo comentado: Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised,

two-by-two factorial phase 3 study. Autores: Bradley JD, Paulus R, Komaki R.

Bradley JD, Paulus R, Komaki R, et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study.

Lancet Oncology, Volume 16, No. 2, p187–199, February 2015.

Rafael Caparica Bitton1, Gilberto de Castro Jr.1,2

1 – Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, ICESP, Faculdade de Medicina da USP, São Paulo, Brasil.

2 – Hospital Sírio Libanês.

O manejo do carcinoma de pulmão não-pequenas células (CPNPC) estádio III requer estratégias de tratamento multimodais. Não existe um tratamento padronizado, e há muitas questões sobre o tema que permanecem em aberto. A despeito das várias opções de tratamento disponíveis, a taxa de sobrevida em 5 anos dos pacientes está em torno de 15 %. [1]

Estratégias que utilizam quimioradioterapia concomitante apresentam taxas de resposta em torno de 50 a 70 %, com bom controle de doença. Entretanto, a grande maioria apresenta persistência ou recidiva tumoral em algum momento. [2] Os esquemas de quimioterapia mais comumente empregados em combinação com radioterapia são doublets de platina: carboplatina e paclitaxel, cisplatina e etoposídeo, cisplatina e vinorelbina, carboplatina e pemetrexede. [3 – 5] Não há estudos demonstrando superioridade de um esquema sobre o outro, sendo o perfil de toxicidades o principal fator a ser lavado em conta na escolha da quimioterapia a ser empregada. Estudos que avaliaram o papel das quimioterapias de indução e consolidação não demonstram qualquer benefício em associar tais estratégias ao tratamento definitivo com quimioradioterapia. [6, 7]

Por outro lado, a cirurgia seguida de tratamento adjuvante com quimioterapia para pacientes operáveis, apesar de ser uma estratégia mais invasiva, não apresenta resultados superiores ao tratamento definitivo com quimioradioterapiam, de um modo geral. [8, 9] Em estudo de fase 3 randomizado, Albain e colaboradores não conseguiram demonstrar a superioridade da estratégia utilizando tratamento neoadjuvante com quimioradioterapia seguido de cirurgia, quando comparado ao tratamento definitivo com quimioradioterapia concomitantes. Entretanto, em análise não pré-planejada, a estratégia de neoadjuvância mostrou-se benéfica no subgrupo de pacientes que foram submetidos à lobectomia, enquanto que para os pacientes submetidos à pneumonectomia a estratégia de neoadjuvância pareceu ser detrimental. [9]

A busca por novas estratégias de tratamento capazes de aprimorar os defechos no CPNPC estádio III tem sido uma constante nos últimos anos. Um estudo randomizado e placebo controlado recente que utilizou tecemotide (vacina composta pelo peptídeo MUC-1, peptídeo comumente expresso em CNPC, com o intuito de estimular o desenvolvimento de resposta imune do hospedeiro contra o MUC-1 expresso na neoplasia) não demonstrou benefício em utilizar a vacina como manutenção após o término do tratamento com quimioradioterapia. [10]

Em estudo fase 3, randomizado, publicado na revista Lancet Oncology, em Janeiro de 2015, Bradley e colaboradores utilizaram um desenho fatorial, randomizando pacientes em 4 grupos:

1- Radioterapia 60Gy associado à quimioterapia concomitante com Carboplatina e Paclitaxel, seguido de 2 ciclos de quimioterapia de consolidação com Carboplatina e Paclitaxel.

2- Radioterapia 74Gy associado à quimioterapia concomitante com Carboplatina e Paclitaxel, seguido de 2 ciclos de quimioterapia de consolidação com Carboplatina e Paclitaxel.

3- Radioterapia 60 Gy associado à quimioterapia concomitante com Carboplatina e Paclitaxel, seguido de 2 ciclos de quimioterapia de consolidação com Carboplatina e Paclitaxel, associado a Cetuximabe durante a concomitância e o tratamento de consolidação.

4- Radioterapia 74Gy associado à quimioterapia concomitante com Carboplatina e Paclitaxel, seguido de 2 ciclos de quimioterapia de consolidação com Carboplatina e Paclitaxel, associado a Cetuximabe durante a concomitância e o tratamento de consolidação.

Com esse desenho de estudo, cujo objetivo primário era avaliação de sobrevida global, os autores almejaram responder a duas questões pertinentes: (1) Existe benefício em aumentar a dose de radioterapia empregada no tratamento definitivo? (2) Existe benefício em associar cetuximabe ao esquema de tratamento definitivo?

Foram incluídos 544 pacientes no estudo. Após seguimento mediano de 22,9 meses, os resultados demonstraram que o aumento da dose de radioterapia de 60 para 74 Gy foi deletério, com os pacientes desse braço do estudo atingindo pior sobrevida mediana (20.3 meses) em comparação ao grupo controle (28.7 meses), (HR 1·38, 95% CI 1·09–1·76; p=0·004). Com relação ao Cetuximabe, não houve diferença significativa entre o grupo que recebeu a droga em relação ao Placebo (HR 1·07, 95% CI 0·84–1·35; p=0·29).

Em termos de toxicidades, no braço da radioterapia em altas doses, houve maior incidência de esofagite graus 3 e 4 (21 x 7%, p< 0,0001)) quando comparado ao braço controle. O braço do estudo cujos pacientes receberam cetuximabe registrou mais toxicidades de graus 3 e 4, com destaque para as toxicidades cutâneas (rash e mucosite). Foram observados mais óbitos relacionados ao tratamento em ambos os braços intervenção do estudo: 74 Gy (8 óbitos) versus 60 Gy (3 óbitos), e cetuximabe (10 óbitos) versus controle (5 óbitos).

Como conclusão trata-se de um estudo negativo para ambas as intervenções em análise: o aumento da dose de radioterapia de 60 para 74 Gy não acrescentou benefícios, e foi inclusive detrimental, com maior número de óbitos associado ao tratamento. O uso concomitante de cetuximabe ao esquema de quimioterapia não promoveu aumento da sobrevida dos pacientes, e aumentou a incidência de toxicidades associadas ao tratamento.

Até o momento, nenhuma estratégia de tratamento se mostrou superior à quimioradioterapia concomitante, e essa segue sendo a estratégia padrão a ser utilizada na maior parte dos casos. Alguns casos selecionados podem se beneficiar de estratégias envolvendo quimioradioterapia neoadjuvante. Novas modalidades e opções de tratamento se fazem necessárias, para a melhora dos desfechos obtidos com os tratamentos atuais. Estudos clínicos envolvendo novas estratégias terapêuticas, como imunoterapia e inibidores de tirosina quinase integrados à terapia multimodal podem indicar novas perspectivas no horizonte do tratamento do CNPC estádio III.

Referências

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Mitchell JD, Mathisen DJ, Wright CD, et al. Resection for bronchogenic carcinoma involving the carina: long-term results and effect of nodal status on outcome. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;121:465.
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Bradley JD, Paulus R, Komaki R, et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncology, Volume 16, No. 2, p187–199, February 2015.