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Artigo comentado por Dra. Ana Gelatti

Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations

Ying Cheng, Haruyasu Murakami, Pan-Chyr Yang, Jianxing He, Kazuhiko Nakagawa, Jin Hyoung Kang, Joo-Hang Kim, Xin Wang, Sotaro Enatsu, Tarun Puri, Mauro Orlando, and James Chih-Hsin Yang

Journal of Clinical Oncology, 2016 Sep Vol. 34 No. 27:3258-3266
http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2016.66.9218

Comentado por: Ana Gelatti
Mestranda PPG Medicina e Ciências da Saúde PUC/RS
Investigadora – Centro de Pesquisa em Oncologia CPO – Porto Alegre/RS
Oncologista Clínica e Preceptora Programa Residência Oncologia Clínica – Hospital do Câncer Mãe de Deus – Porto Alegre/RS
anagelatti@yahoo.com.br
ana.gelatti@cpors.com

É de nosso conhecimento que o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) está envolvido na patogênese do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Um subgrupo de pacientes com NSCLC (mulheres, asiáticos, pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma e aqueles que nunca fumaram) apresenta taxas maiores de mutação no EGFR, sendo responsivos ao uso de inibidores de tirosina quinase anti-EGFR (gefitinibe, erlotinibe, afatinibe).

Inúmeros ensaios clínicos randomizados foram realizados comparando o tratamento padrão (doublet de platina) versus um inibidor de tirosina quinase anti-EGFR, demonstrando aumento na sobrevida livre de progressão a favor do inibidor de tirosina quinase. Inicialmente essas populações não eram pré-selecionadas pela presença de mutação EGFR, mas com a evolução dos dados, hoje é claro que pacientes mutados para EGFR apresentam melhor resposta ao uso de inibidores de tirosina quinase, enquanto o subgrupo não mutado é preditor de melhor resposta ao uso de quimioterapia (doublet de platina). Os inibidores de tirosina quinase anti-EGFR (gefitinibe, erlotinibe e afatinibe) hoje são considerados tratamento padrão de primeira linha para pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso, apresentando mutações sensibilizantes EGFR.

Considerando seus diferentes mecanismos de ação, o tratamento combinado com inibidores de tirosina-quinase anti-EGFR e quimioterapia poderia melhorar os desfechos nessa população, conforme sugerido no estudo de fase I ASPIRATION. Entretanto alguns estudos de fase III randomizados, entre eles o IMPRESS trial, não demonstraram benefício clinico com esta combinação, possivelmente devido a uma ação antagônica entre as classes, ou mesmo porque pacientes não mutados também participaram. Apesar disso, estudos que avaliaram populacões com maior probabilidade de apresentar mutações no EGFR, sugerem que a associação entre quimioterapia e inibidor de tirosina quinase anti-EGFR possa prolongar a sobrevida livre de progressão e até mesmo a sobrevida global. Estudos pré-clínicos sugerem inclusive um potencial sinergismo entre pemetrexede e os inibidores de tirosina quinase anti-EGFR.

Considerando a ausência de ensaios clínicos randomizados avaliando a combinação destas drogas em uma população específica de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células não escamoso com EGFR mutado, Ying Cheng propôs a realização do estudo que discutiremos a seguir intitulado: “Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations”.

Este foi um estudo de fase II, randomizado, aberto, cujo objetivo principal foi determinar se a adição de pemetrexede ao gefitinibe (P+G) prolongaria a sobrevida livre de progressão quando comparado com gefitinibe em monoterapia em pacientes virgens de tratamento com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso, EGFR mutado, EC IV.
Pacientes provenientes da China, Japão, Coréia, e Taiwan foram randomizados (2:1) para receber pemetrexede (500mg/m2 no D1 a cada 21 dias) associado a gefitinibe (250mg/dia) (n=129) ou gefitinibe isolado (n=65).

A sobrevida livre de progressão foi significativamente maior no grupo que recebeu a associação P + G (mediana 15,8meses versus 10,9meses – HR 0,68 IC 95% 0,48-0,96, p=0,029), enquanto a taxa de resposta entre os grupos não diferiu, e no momento da análise os dados para sobrevida global ainda eram imaturos. Os eventos adversos grau 3 e 4 foram mais comuns no braço da combinação, porém os autores consideraram que as toxicidades foram manejáveis.

A conclusão inicial do estudo seria de que a associação de P+G aumenta a sobrevida livre de progressão quando comparado com uso de gefitinibe isolado em pacientes asiáticos com câncer de pulmão avançado de células não pequenas, não escamoso, EGFR mutado, podendo oferecer a estes pacientes novas opções de tratamento; entretanto é importante que os dados deste estudo sejam analisados de forma cautelosa.

Ao avaliarmos de forma crítica este estudo (fase II), devemos lembrar que alguns estudos de fase III já demonstraram que a combinação de quimioterapia com um inibidor de tirosina quinase anti-EGFR foi negativa em melhorar os desfechos propostos, o que reforça o questionamento de sinergismo clinico destas duas classes de drogas, embora existam dados pré-clinicos favoráveis.

É importante também salientarmos que a taxa de resposta global (80% para P+G e 74% para gefitinibe isolado) e a taxa de controle de doença (93% para P+G e 94% para gefitinibe isolado) foram praticamente iguais entre os braços. Outro ponto a ser discutido seria em relação as toxicidades, consideradas pelo autor como manejáveis. Ao verificarmos as porcentagens de eventos adversos grau 3 e 4 relacionados ao tratamento, percebemos que a incidência foi significativamente maior no braço da combinação (42% vs 19%) em relação ao tratamento isolado.

Além disso as curvas do desfecho primário – sobrevida livre de progressao parecem permanecer sobrepostas até aproximadamente 9 meses, e então separam-se alcançando uma diferença estatisticamente significativa. Essa diferença poderia ser reduzida se o uso sequencial de pemetrexede fosse oferecido no momento que a terapia com gefitinibe falhasse.

É necessário aguardarmos os dados de sobrevida global e a disponibilização dos tratamento subsequentes em cada braço para que possamos avaliar com maior precisão os desfechos apresentados até o momento, além de um estudo incluindo a população ocidental.