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Análise do Estudo Eurtac Trial: É possível dosar o status do EGFR por “Biopsia Liquida”?

Artigo comentado: Association of EGFR L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival in the EURTAC Trial
Texto:
Niki Karachaliou, MD1; Clara Mayo-de las Casas, PhD2; Cristina Queralt, PhD3; Itziar de Aguirre, PhD3; Boris Melloni, MD4; Felipe Cardenal, MD5; Ramon Garcia-Gomez, MD6; Bartomeu Massuti, MD7; José Miguel Sánchez, MD8; Ruth Porta, MD9; Santiago Ponce-Aix, MD10; Teresa Moran, MD3; Enric Carcereny, MD3; Enriqueta Felip, MD11; Isabel Bover, MD12; Amelia Insa, MD13; Noemí Reguart, MD14; Dolores Isla, MD15; Alain Vergnenegre, MD4; Filippo de Marinis, MD16,17; Radj Gervais, MD18; Romain Corre, MD19; Luis Paz-Ares, MD20; Daniela Morales-Espinosa, MD1; Santiago Viteri, MD1; Ana Drozdowskyj, PhD21; Núria Jordana-Ariza, BS2; Jose Luis Ramirez-Serrano, PhD3; Miguel Angel Molina-Vila, PhD2; Rafael Rosell, MD1,3,22,23 ; for the Spanish Lung Cancer Group

JAMA Oncol. 2015;1(2):149-157. doi:10.1001/jamaoncol.2014.257

Comentado por: Luiz Flávio Coutinho
Médico Oncologista Clinico do Hospital Madre Tereza de Belo Horizonte-MG

ANALISE DO ESTUDO EURTAC TRIAL: É POSSÍVEL DOSAR O STATUS DO EGFR POR “BIOPSIA LIQUIDA”?

O status do EGRF nos pacientes com adenocarcinoma é base fundamental para a boa prática da oncologia nos pacientes com doença avançada. Neste artigo publicado no JAMA Oncology, os autores buscaram avaliar a fidedignidade da análise, em DNA livre circulante em amostras sanguíneas, para se detectar a presença ou não da mutação do EGFR em pacientes com adenocarcinoma em substituição à avaliação da biópsia de fragmentos.

Dos 173 pacientes com mutação do EGFR no estudo EURTAC, 97 pacientes tinham amostras de sangue coletadas com possibilidade de dosar a mutação do EGFR em DNA livre circulante. Em 78% destes pacientes foi detectada a mutação de interesse (76 pacientes). Este teste, que é baseado em um ensaio com PCR, conferiu 78% de sensibilidade e 100% de especificidade para se encontrar a mutação L858R do Exon 21.

Um fator importante a se considerar é que as mutações relacionadas ao EGFR não são equivalentes. Sabidamente as mutações relacionadas à deleção do exon 19 são as que conferem melhor prognóstico. As mutações do L858R do exon 21 são também historicamente relacionadas a um melhor prognóstico, ao contrario das mutações do exon 18 e 20, já sabidamente pouco responsivas ao uso dos TKIs.

No estudo EURTAC, dos 173 pacientes recrutados que apresentavam mutação do EGFR e usaram erlotinibe, a sobrevida mediana foi de 22,9 meses. Todos eles tinham biópsia detectada em tecido, e a deleção do exon 19 conferiu sobrevida global de 25 meses, enquanto a sobrevida dos pacientes com a mutação do EGFR L858R foi de 17,7 meses (P = .001).

Já para os pacientes que foram testados para o DNA circulante (o subgrupo de 97 pacientes), que tinham duas biópsias (a de tecido e a sanguínea através do DNA circulante), a sobrevida global foi de 30 meses para o grupo com a mutação do exon 19 e de 13,3 meses para a mutação do EGFR L858R. Esta piora dos resultados de sobrevida pareceu ocorrer devido aos 40 pacientes que apresentavam a mutação nos dois testes, inferindo-se que a mutação detectada no DNA circulante seria um marcador de pior prognóstico.

Este estudo abre novamente a discussão sobre a heterogeneidade do teste do EGFR nos pacientes candidatos ao tratamento com TKIs. Apesar da melhora da acurácia da chamada “biópsia liquida”, a sensibilidade de 78% não torna possível sua aplicação prática como teste independente. Em decisão terapêutica de tamanho significado clínico, não há margem para significativa diferença. Talvez o que se reserve no futuro seja um papel prognóstico ao exame, visto que dados indiretos do estudo mostram que a presença da mutação no exame de DNA circulante, quando detectada conjuntamente com a mutação da biópsia de fragmento, pode significar um pior desfecho para os pacientes.

A sua alta especificidade, entretanto, sugere um possível papel quando a mutação é detectada, talvez tornando desnecessário repetir biópsias nos casos específicos em que o teste de mutação não pôde ser feito por falta de material, por exemplo. Mais ainda, existe a possibilidade de, em se mostrando especificidade semelhante, evitarmos biópsias quando da progressão da doença, com o teste líquido para a mutação T790M que confere resistência aos inibidores de tirosina quinase. Isso facilitaria o desenvolvimento e uso de novos medicamentos que tem esta mutação específica como alvo.

Outro dado interessante apresentado pelos autores reforça a ideia de uma doença heterogênea com relação a mutações do EGFR, inclusive com prognósticos e respostas terapêuticas diferentes para os pacientes que apresentam a deleção do exon 19 em comparação aos que apresentam a mutação do L858R do Exon 21.

Nas palavras do próprio autor, Dr. Karachaliou: ”The shorter OS – both for all patients and for those receiving erlotinib therapy – observed in the present study among patients with L858R mutations in tissue or cfDNA reinforces this concept of the existence of more than one clinical phenotype of EGFR-mutant NSCLC and suggests that in future analyses, outcomes of patients with exon 19
deletions and those with L858R mutations should not be pooled”.