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Aflibercept and Docetaxel Versus Docetaxel Alone After Platinum Failure in Patients With Advanced or Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Controlled Phase III Trial

Autores: Rodryg Ramlau, Vera Gorbunova, Tudor Eliade Ciuleanu, Silvia Novello, Mustafa Ozguroglu, Tuncay Goksel, Clarissa Baldotto, Jaafar Bennouna, Frances A. Shepherd, Solenn Le-Guennec, Augustin Rey, Vincent Miller, Nicholas Thatcher, and Giorgio Scagliotti.

O Câncer de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC) permanece como a principal causa de óbito relacionada ao câncer em nosso meio, sendo geralmente diagnosticada no estádio IV, com metástases a distância. Assim sendo, sempre que possível, quimioterapia paliativa baseada em platina é a principal opção terapêutica de primeira linha.

Apesar dos recentes avanços na terapia de primeira linha do CPNPC, como a incorporação de pemetrexede e bevacizumabe nas histologias não-escamosas, e dos inibidores de tirosina quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico para aqueles pacientes cujos tumores albergam mutações ativadoras do gene EGFR, invariavelmente os pacientes evoluem com progressão de doença e, embora algumas drogas empregadas como terapia de segunda-linha tenham mostrado vantagens quando comparado ao suporte clínico exclusivo, incluindo ganho de sobrevida, estes ganhos são pobres, o que leva a necessidade de novos tratamentos, mais eficazes, para esta população.

O artigo “Aflibercept and docetaxel versus docetaxel alone after platinum failure in patients with advanced or metastatic non–small-cell lung cancer: a randomized, controlled phase III trial” (estudo VITAL), publicado por Ramlau e colaboradores [J Clin Oncol. 2012;30(29):3640-7] descreve mais um estudo de fase III negativo para aumento de sobrevida global no cenário de segunda linha de tratamento do CPCNP metastático.

Trata-se de um estudo de fase III, aleatorizado, duplo-cego, placebo-controlado, que incluiu 913 pacientes diagnosticados com CPNPC de histologia não-escamosa, localmente avançado ou metastático, refratários a primeira linha com quimioterapia baseada em platina, para receber docetaxel + placebo (grupo controle) ou docetaxel + aflibercept (grupo intervenção). Aflibercept (Sanofi-Aventis, Regeneron, USA) é uma proteína recombinante humana com propriedades antiangiogênicas. Este constructo anti-VEGF tem alta afinidade para as isoformas VEGF-A e -B. Aflibercept é aprovado pelo FDA americano no tratamento de segunda linha de câncer colorretal metastático, em combinação com FOLFIRI, após falha de combinações contendo 5-fluoruracil, leucovorin e oxaliplatina [ver Van Cutsen et al. j Clin Oncol 2012; 30(28):3499-506].

O estudo VITAL mostrou não haver superioridade em sobrevida global (SG, desfecho primário do estudo): 10,4 vs. 10,1 meses, respectivamente, com HR 1,01 (IC95% 0,87 – 1,17; p 0,90). Quanto aos desfechos secundários, houve ganho de sobrevida livre de progressão (SLP), 4,1 vs. 5,2 meses, respectivamente (HR 0,82; IC95% 0,72 – 0,94; p 0,0035) e em taxa de resposta (TR: 8,9 vs. 23,3%, respectivamente, p < 0,001), sem diferença na análise de qualidade de vida entre os braços.

O desenho e a escolha do desfecho primário são pontos fortes da metodologia e, muito embora 16% dos pacientes inicialmente elegíveis tenham sido excluídos, o estudo ultrapassou o tamanho da amostra tida como necessária para detectar uma redução de 22% no HR de SG, com poder estatístico de 90% e nível de significância de 5%, a qual foi calculada em 900 pacientes. Obviamente, a análise de sobrevida não é isenta de fatores de confusão, sendo o emprego de terapias adicionais o principal deles. De fato, quase metade dos pacientes (47%) receberam terapia sistêmica de terceira-linha.
Houve superioridade quanto a SLP e TR a favor do grupo intervenção (aflibercept), inclusive quando comparado com dados de outros trabalhos que avaliaram o papel do docetaxel em população semelhante, muito embora a análise de desfechos secundários de um estudo deva ser feita com cautela.

Os autores tentam levar a entender que a tolerabilidade entre os grupos foi semelhante. Entretanto, houve maior necessidade de redução de dose no grupo aflibercept (27,2% vs. 15,0%) e maior número de óbitos não relacionados à progressão de doença, (7,1% vs. 4,0%). As seguintes toxicidades graus 3 e 4 foram superiores no grupo aflibercept: neutropenia (28,0% vs 21,1%), fadiga (11,1% vs. 4,2%), estomatite (8,8% vs. 0,7%) e hipertensão (7,3% vs. 0,9%).

Mais de 90% dos pacientes usaram quimioterapia baseada em platina como regime de primeira-linha, mas não consta informação de quantos destes receberam pemetrexede inicialmente. É fundamental ressaltar a superioridade em termos de SLP, TR e tolerabilidade de pemetrexede sobre docetaxel nos pacientes com histologias não-escamosas [Scagliotti et al. J Thorac Oncol. 2011 Jan;6(1):64-70]. Desse modo, mesmo que o presente estudo fosse positivo quanto ao seu desfecho primário, a combinação de docetaxel + aflibercept só poderia ser considerada novo padrão de tratamento de segunda linha em CPNPC de etiologia não-escamosa que não receberam pemetexede inicialmente.

Em conclusão, do nosso ponto de vista, o estudo VITAL não mudou o modo como conduzimos o tratamento dos pacientes com NSCLC refratários à primeira-linha e o emprego de aflibercept nesta população deve continuar restrito a ensaios clínicos. O aumento em SLP ou TR, com maior toxicidade e sem ganho em SG ou qualidade de vida não justificam o alto custo da medicação para a maior parte da população de pacientes portadores de CPNPC.

Rodryg Ramlau, Vera Gorbunova, Tudor Eliade Ciuleanu, Silvia Novello, Mustafa Ozguroglu, Tuncay Goksel, Clarissa Baldotto, Jaafar Bennouna, Frances A. Shepherd, Solenn Le-Guennec, Augustin Rey, Vincent Miller, Nicholas Thatcher, and Giorgio Scagliotti.

Comentado por:
Allan Andresson Lima Pereira
Ex-Médico Residente de Oncologia Clínica do Hospital Sírio-Libanês. Oncologista Clínico do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo. allan.pereira.onco@gmail.com

Gilberto de Castro Jr.
Médico Assistente do Serviço de Oncologia Clínica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP), onde chefia o grupo de Oncologia Torácica e Câncer de Cabeça e Pescoço.Membro Titular do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-LibanêsMestre e Doutor em Oncologia Clínica pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Ex-fellow da Clinique d´Oncologie Médicale – Institut Jules Bordet – Centre des Tumeurs de l´Université Libre de Bruxelles, Bruxelas – Bélgica.gilberto.castro@usp.br