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Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial

Keunchil Park, Eng-Huat Tan, Ken O’Byrne, Li Zhang, Michael Boyer, Tony Mok, Vera Hirsh, James Chih-Hsin Yang, Ki Hyeong Lee, Shun Lu, Yuankai Shi, Sang-We Kim, Janessa Laskin, Dong-Wan Kim, Catherine Dubos Arvis, Karl Kölbeck, Scott A Laurie, Chun-Ming Tsai, Mehdi Shahidi, Miyoung Kim, Dan Massey, Victoria Zazulina, Luis Paz-Ares

Lancet oncology vol 17 maio 2016
Comentado por: Carlos Henrique Andrade Teixeira – oncologista clínico do Hospital Alemão Oswaldo Cruz e do Centro Paulista de Oncologia – CPO.

Lux Lung 7 é um estudo fase 2b, randomizado, que compara frontalmente 2 inibidores de tirosina cinase (Gefitinibe versus Afatinibe) em uma população de câncer de pulmão não pequenas células, majoritariamente adenocarcinoma com mutação positiva para EGFR. Este estudo multicêntrico, não cego, contemplou pacientes ocidentais e orientais de 64 centros em 13 paises, com estadio IIIB ou IV, virgens de tratamento, com mutações comuns do EGFR (deleção do exon 19 e mutação do exon 21) para serem alocados aleatoriamente na proporção 1:1 para Afatinibe 40mg ou Gefitinibe 250mg até progressão de doença por RECIST ou além, a critério do investigador, caso ainda houvesse benefício clínico; pacientes com metástases cerebrais eram permitidos, desde que controlados.

Foram avaliados 3 endpoints primários, avaliados por intenção de tratamento: sobrevida livre de progressão (SLP) por comitê independente, tempo para falha de tratamento (TFT) e sobrevida global (SG). Entre dezembro de 2011 e agosto de 2013, 319 pacientes foram randomizados. Com um seguimento mediano de 27,3 meses, houve resultados maduros e estatisticamente significativos para SLP (HR-0,73) e TFT (HR-0,73), dados de sobrevida global ainda não estão maduros. Os efeitos adversos mais frequentes graus 3 e 4 no grupo que tomou Afatinibe foram: diarréia – 13 x 1%, rash- 9 x 3% e no grupo que tomou Gefitinibe houve mais toxicidade hepática – 9 x 0%; 6% dos pacientes em ambos os grupos descontinuaram o tratamento por conta de efeitos adversos sérios.

Este ensaio clinico com número interessante de pacientes em ambos os braços (160 Afatinibe e 159 Gefitinibe), torna um estudo de fase 2 randomizado, robusto o suficiente para levantar a hipótese que Afatinibe, de fato, é melhor que Gefitinibe em termos de SLP e TFT além de proporcionar uma melhor taxa de resposta (70 x 56%). No entanto ainda nos faltará a confirmação de um estudo fase III com poder estatístico pré-definido que confirme ou refute a hipótese de que Afatinibe é melhor que Gefitinibe; caberá a comunidade cientifica levar a cabo estudo com este desenho ou limitaremos nossa avaliação em um estudo que não nos permite confirmar se Afatinibe é superior a Gefitinibe, não inferior, ou até mesmo equivalente, pois o estudo não foi desenhado para este fim. Também vale ressaltar que ainda não temos dados de sobrevida maduros, embora este endpoint tenha seu peso relativizado em estudos de câncer de pulmão em primeira linha por conta da interferência das terapias efetivas subsequentes.

Outro ponto que merece atenção é que o estudo não foi cego, sendo assim pacientes e investigadores podem ter tido um vies em manter um tratamento novo e potencialmente melhor. Embora numericamente igual a mediana de SLP (11 x 10,9 meses) pode-se observar significância estatística durante toda a curva (que se separa após 12 meses), estabelecendo um hazard ratio positivo com benefício de 27% de redução do risco de progressão no grupo que usou Afatinibe, mantendo uma diferença de aproximadamente 10% de ganho entre os grupos aos 18 e 24 meses. Quanto ao outro endpoint primário positivo, fica a impressão que talvez o Afatinibe retarde o início de outra linha de tratamento, pois mesmo após a progressão radiológica, um número maior de pacientes no grupo do Afatinibe conseguiu manter a medicação, com benefício clinico (lembrando também que este dado pode ter tido interferência em um estudo não cego); este dado talvez seja mais relevante clinicamente pois, engloba analise daqueles pacientes que saíram do estudo por toxicidade e não por progressão e também aqueles que mantinham benefício da medicação a despeito da progressão por RECIST.

Ponto interessante do estudo reside no fato de ser o primeiro estudo cabeça-cabeça de 2 inibidores de tirosina cinase em cenário de primeira linha; os autores do trabalho citam que durante o desenho do estudo não haviam dados suficientes que justificassem um estudo fase III, mas que seria interessante um estudo de fase II randomizado pois, apesar de serem drogas pertencentes à mesma família de inibidores de tirosina cinase do EGFR, o Afatinibe tem um mecanismo de ação diferenciado, pois consegue fazer um bloqueio do domínio intracelular do EGFR de forma covalente e irreversível e ao mesmo tempo ele tem uma ação sobre toda a família de receptores HER; sendo assim, os investigadores naquela época levantaram a hipótese de que o Afatinibe, sendo um inibidor de segunda geração, pudesse ser melhor que o Gefitinibe, um inibidor de primeira geração.

Os dados deste importante estudo demonstram que de fato o Afatinibe tem ganho em relação ao Gefitinibe em 2 dos 3 endpoints primários até o momento; com um perfil de toxicidade previsível e manejável. Tal resultado, nos ajuda no arsenal terapêutico de primeira linha da população de adenocarcinoma EGFR mutado (exon 19 ou 21); principalmente naqueles pacientes em que um intervalo maior até falha de tratamento seja um endpoint importante, ou até mesmo naqueles em que buscamos maior taxa de resposta (crise visceral). Uma exploração hipotética do motivo do melhor desempenho do Afatinibe é seu mecanismo de ação, isto é, o bloqueio mais efetivo do EGFR exercido pela droga, retardaria o desenvolvimento de mutações de resistência.

Em que pese os pontos negativos do estudo, o LL7 é um estudo que reforça o poder do Afatinibe como droga efetiva em primeira linha, também deixa uma mensagem importante em relação ao cuidado com os efeitos colaterais, sendo extremamente importante seguir o paciente de perto para que sejam feitas reduções de doses precoces conforme bula, principalmente frente a diarreia e rash. Com este cuidado pode-se conseguir resultados interessantes nesta população, com benefício congruente em todos os subgrupos (ECOG, idade, tabagismo, presença de metástases cerebrais, tipos de mutação, sexo e etnia). Caso o dado de sobrevida, quando maduro, seja positivo, dará a este estudo um peso ainda maior.